Onderzoekers vinden Achilleshiel van HIV: nieuw medicijn breekt viruspantser open

Lange tijd was de beschermende eiwitmantel van het HIV-virus onaantastbaar. Maar daar is door het relatief nieuwe medicijn ‘Lenacapavir’ verandering in gekomen. Onderzoekers zijn er nu achter welke moleculaire mechanismen daar voor zorgen.

Het ‘humaan immunodeficiëntievirus’ (hiv) is een virus dat het immuunsysteem aanvalt door een specifiek type witte bloedcel te infecteren en te vernietigen, de CD4-helpercel of T-cel. Deze cellen helpen het lichaam om infecties en ziekten te bestrijden. Als hiv niet wordt behandeld, kan het immuunsysteem zo verzwakt raken dat het moeilijk wordt om andere infecties te bestrijden. Dit kan leiden tot AIDS, een ernstige aandoening die jaarlijks vele slachtoffers eist.

Door de jaren heen zijn er al vele wetenschappelijke doorbraken geweest om hiv te bestrijden. Zo is twee jaar geleden een vaccin ontwikkeld dat de eerste klinische fase heeft doorstaan, en kwam er vorig jaar een nieuw antiretroviraal medicijn op de markt genaamd ‘Lenacapavir’. Onderzoekers van The University of New South Wales zijn nu achter de werking van dit relatief nieuw medicijn, wat nieuwe mogelijkheden biedt voor antivirale middelen.

Wat doet hiv? 
Het medicijn richt zich op de eiwitmantel van het virus, waarmee hiv zijn genetische materiaal beschermt. Met deze mantel om dringt het menselijke cellen binnen door te binden aan de CD4-receptor, een specifiek eiwit op het oppervlak van de cel. Deze binding is de sleutel waarmee hiv de cel kan openen. Vervolgens smelt de buitenste laag van het virus samen met het celmembraan waardoor het genetische materiaal (RNA) van hiv in de cel vrijkomt. Eenmaal binnen wordt met het enzym ‘reverse transcriptase’ het RNA omgezet in DNA dat vervolgens integreert in het DNA van de cel. Op die manier kan hiv de cel gebruiken om nieuwe kopieën van zichzelf te maken en kan het virus zich ongegeneerd vermeerderen. Lenacapavir, wat zich specifiek richt op de eiwitmantel van het virus, verzwakt het virus door de eiwitmantel stérker te maken.

Hyperstabilisatie leidt tot barsten
Eerder dachten onderzoekers dat dat als volgt werkte: doordat Lenacapavir de eiwitmantel steviger maakt, zou het virus worden opgesloten in zijn eigen schil, en daardoor dus geen infectie meer kunnen veroorzaken. Maar dat blijkt niet het geval te zijn. Met een combinatie van celstudies en geavanceerde microscopie konden onderzoekers de effecten van Lenacapavir waarnemen op individuele mantels. Verrassend genoeg vonden de onderzoekers dat het viruspantser niet sterker, maar uiteindelijk juist brozer werd door het medicijn. “We ontdekten dat het sterker maken, zorgt voor hyperstabilisatie. Wat leidt tot vroegtijdige barsten in de beschermlaag,” licht leider van het onderzoeksteam Till Böcking toe. Als gevolg barst het viruspantser open voordat het virus zijn genetisch materiaal kan omzetten in DNA, een cruciale stap voor vermeerdering. Het kwetsbare virusmateriaal ligt dan bloot in de cel, waar het ten prooi valt aan het afweersysteem.

Saboteur aan het werk
Het medicijn blijkt bovendien niet alleen effectief bij bestaande virusdeeltjes. De onderzoekers ontdekten dat Lenacapavir ook de vorming van nieuwe eiwitmantels saboteert, een proces dat plaatsvindt wanneer het virus zich wil verspreiden. Het medicijn versnelt de aanmaak van de eiwitmantels zo erg dat er daardoor fouten ontstaan. De misvormde eiwitmantels kunnen daardoor niet goed sluiten en bieden vervolgens geen bescherming meer aan het virusmateriaal.

Het viruspantser mag dan hardnekkig zijn, tegen Lenacapavir blijkt het dus toch een zwakke plek te hebben. En dat is niet alleen goed nieuws voor hiv-patiënten, vertelt collega-onderzoeker James Walsh. “Het mechanisme dat we hebben ontdekt, kan mogelijk ook worden gebruikt om andere virussen te bestrijden die eiwitmantels gebruiken om zich te beschermen.”