Vrouwen lijken in de menopauze – als hun oestrogeenproductie terugvalt – het schip in te gaan.

Tot die conclusie komen Amerikaanse onderzoekers nadat ze het brein van vrouwen die aan Alzheimer waren overleden, vergeleken met dat van mannen die door toedoen van dezelfde ziekte stierven. Ze stuitten op een opvallend verschil; in het brein van de vrouwen bleek een aangepaste en voor hersencellen schadelijke vorm van het immuuneiwit C3 veel beter vertegenwoordigd te zijn. En de onderzoekers denken dat ook te kunnen verklaren. Ze tonen in hun studie namelijk tevens aan dat het hormoon oestrogeen normaliter beschermt tegen de vorming van deze schadelijke vorm van C3. Maar bij vrouwen valt de productie van dit hormoon enorm terug wanneer ze in de overgang komen. “Onze nieuwe resultaten suggereren dat chemische modificatie van een component van het complementsysteem één van de drijvende krachten achter Alzheimer is en – in ieder geval deels – kan helpen verklaren waarom de ziekte vrouwen vaker treft,” aldus onderzoeker Stuart Lipton.

Complementsysteem
Het complementsysteem waar de onderzoeker over spreekt, is een evolutionair gezien wat ouder deel van het immuunsysteem dat bestaat uit een familie van eiwitten – waaronder C3 – die elkaar kunnen activeren en zo voor ontstekingen kunnen zorgen. Dat klinkt misschien niet heel aantrekkelijk, maar ontstekingen zijn in beginsel een effectief wapen van ons immuunsysteem; middels een ontstekingsreactie kunnen schadelijke stoffen uit het lichaam worden verdreven, afgestorven cellen worden opgeruimd en de weg vrij worden gemaakt voor herstel van aangetaste weefsels. Ontstekingsreacties zijn dus nuttig. Maar soms kan het immuunsysteem het ook overdrijven, legt Lipton uit. “Ontstekingen zijn zowel in het brein als daarbuiten een tweezijdig zwaard; ze bieden bescherming, maar kunnen – als er sprake is van overmaat – ook schade aanrichten.”

Verlies van synapsen
Wetenschappers weten al meer dan dertig jaar dat in het brein van mensen met Alzheimer meer ontstekingen te vinden zijn dan in het brein van gezonde mensen. Ook worden in het brein van Alzheimerpatiënten meer complementeiwitten aangetroffen. En recent onderzoek heeft uitgewezen dat die eiwitten de microglia (in het brein aanwezige immuuncellen) ertoe aan kunnen zetten om synapsen te vernietigen. Veel onderzoekers vermoeden dat het verlies van die synapsen (de contactpunten die zenuwcellen in staat stellen om met elkaar te communiceren) in ieder geval deels ten grondslag ligt aan Alzheimer. Temeer omdat de mate waarin synapsen vernietigd zijn nauw blijkt samen te hangen met de mate van cognitieve achteruitgang.

In het nieuwe onderzoek zoomen Lipton en collega’s wat dieper op dit proces in. “Normaal gesproken wordt het complementsysteem gebruikt om nieuwe synaptische verbindingen in het ontwikkelende brein te vormen. Maar in het geval van Alzheimer weten we dat het juist leidt tot de teloorgang van synapsen en wel door de activatie van microglia,” stelt Lipton. “Wat wij nu aantonen is dat S-nitrosylering van C3 de microglia activeert, wat resulteert in schade aan en verlies van synapsen.”

Aanpassing
Wat er eigenlijk gebeurt, is dat het C3-eiwit wordt aangepast. Het ondergaat een proces dat ook wel S-nitrosylering wordt genoemd en waarbij een aan stikstofmonoxide gerelateerd molecuul zich bindt aan een zwavelatoom dat zich op zijn beurt weer op een bouwblok van het C3-eiwit bevindt. Het resulteert in een aangepaste versie van dat – in oorsprong beschermende – C3-eiwit dat ook wel SNO-C3 wordt genoemd. Dat aangepaste eiwit activeert vervolgens de microglia, waarna die microglia synapsen gaan vernietigen, wat weer kan resulteren in de cognitieve achteruitgang die we bij Alzheimerpatiënten zien.

Verschillen tussen man en vrouw
En een vergelijking van de hersenen van mannelijke en vrouwelijke Alzheimerpatiënten wijst dus uit dat SNO-C3 veel beter vertegenwoordigd is in het brein van vrouwelijke patiënten. De onderzoekers moeten zelfs concluderen dat deze schadelijke variant van het complementeiwit tot wel zes keer vaker voorkomt in het brein van vrouwelijke Alzheimerpatiënten! Het kan helpen verklaren waarom Alzheimer vrouwen veel vaker treft dan mannen. “Het is echt een raadsel waarom bijna tweederde van alle Alzheimergevallen vrouwen betreft,” stelt Lipton. “En nu kunnen we dat in ieder geval deels verklaren.”

Oestrogeen
Vrouwen beschikken namelijk over meer SNO-C3. Maar waarom eigenlijk? Het is waarschijnlijk te herleiden naar een scherpe afname van oestrogeen, zo stellen de onderzoekers. “Oestrogeen houdt de hoeveelheid aan stikstofmonoxide (NO) gerelateerde moleculen binnen de perken door de enzymen die NO genereren, af te remmen,” legt Lipton uit. “Wanneer oestrogeen verloren gaat, worden die enzymen actiever, genereren te veel NO en dat draagt bij aan de vorming van SNO-C3.”

Het onderzoek helpt niet alleen verklaren waarom vrouwen op later leeftijd een grotere kans hebben om Alzheimer te ontwikkelen, maar biedt ook handvaten voor het bestrijden van Alzheimer. “We zijn op dit moment bezig om medicijnen te ontwikkelen die S-nitrosylering van C3 voorkomen of C3 denitrosyleren en zo de synapsen kunnen beschermen,” aldus Lipton.