Hoe weet een piepkleine cel of hij moet uitgroeien tot een zenuwcel, een spiervezel of iets heel anders? Die vraag houdt biologen en artsen al decennia bezig. Onderzoekers van de Japanse Kyushu University komen nu met een antwoord, met behulp van moderne wiskunde.
Hun nieuwe methode, ddHodge, brengt de verborgen dynamiek achter celontwikkeling in kaart. Deze techniek heeft het in zich om ons begrip van ontwikkeling, regeneratie en ziekte op celniveau enorm te verbeteren.
Momentopnames
Om te begrijpen hoe cellen zich ontwikkelen, maken wetenschappers vaak gebruik van single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq). Met deze techniek is te zien welke genen actief zijn in individuele cellen. Maar er zit een groot nadeel aan deze methode: hij is destructief. Je meet één cel en dat kan maar één keer. Je blijft achter met een reeks momentopnames, terwijl celontwikkeling juist een continu proces is.
Computermodellen proberen dat gemis te compenseren. Zo kan het RNA velocity-model voor de nabije toekomst voorspellen in welke richting een cel zich beweegt en hoe snel. Maar de toekomst van een cel wordt bepaald door de acties van duizenden genen tegelijk. Om met deze data te kunnen rekenen, simplificeren bestaande methoden de celruimte flink. Maar zo gaat cruciale informatie verloren. Het gevolg is dat je niet betrouwbaar vast kunt stellen of een cel zich op een instabiel kruispunt bevindt, klaar om meerdere richtingen op te gaan, of juist stevig is ingesteld op één gekozen ‘lotsbestemming’.
Een wiskundige blik op biologie
Daar brengt ddHodge verandering in. De methode is gebaseerd op de hodge-theorie, een bijna honderd jaar oud wiskundig principe uit de differentiaalmeetkunde. “Mijn achtergrond ligt in de statistiek”, vertelt onderzoeker Kazumitsu Maehara. “Tijdens mijn promotie werkte ik met HodgeRank, een methode achter rangschikkingsproblemen zoals PageRank. Toen ik later de levenswetenschappen in ging, zag ik ineens: we kunnen ditzelfde idee gebruiken om complexe overgangen in single-celdata te begrijpen.”
Met ddHodge wordt de beweging van cellen naar alle mogelijke toestanden opgesplitst in drie meetbare onderdelen. De belangrijkste is de gradiënt: de algemene stroomrichting waarin cellen zich ontwikkelen. Daarnaast zijn er restcomponenten die draaibewegingen en cycli beschrijven. Dit zijn processen die steeds terugkeren, zoals het cyclische proces van celdeling en groei, tot de volgende celdeling.
De vorm blijft behouden
Het grote voordeel van ddHodge is dat het de geometrie van de oorspronkelijke, hoog-dimensionale data behoudt. Waar andere methoden vorminformatie kwijtraken, gebruikt ddHodge wiskundige principes om te beschrijven hoe cellen zich bewegen op een lagere dimensie, zonder die vorm te vervormen. “Je kunt ddHodge zien als een poging om technieken uit de moderne wiskunde aan te passen aan de praktische eisen van biologische data-analyse”, zegt Maehara. “Zo behouden we informatie die normaal gesproken verloren gaat.”
De onderzoekers testten ddHodge met veel succes op scRNA-seq-data van zo’n 46.000 muizenembryocellen. Zo kon meer dan 88 procent van de genexpressiedynamiek tijdens vroege embryonale ontwikkeling worden verklaard door de gradiëntcomponent. Dat bevestigt een klassiek idee uit de ontwikkelingsbiologie: cellen bewegen richting stabiele eindtoestanden en weg van instabiele vertakkingspunten. Door juist die instabiele punten te analyseren, konden de onderzoekers ook genen aanwijzen die bepalen hoe en wanneer een cel haar definitieve keuze maakt voor de toekomst.
Honderd keer nauwkeuriger
Ook in simulaties liet ddHodge zijn kracht zien. Zelfs met onvolledige of vervuilde data lukte het om een betrouwbare reconstructie te maken van de celtoestandsdynamiek, met een nauwkeurigheid die tot honderd keer hoger ligt dan bij conventionele technieken. Volgens Maehara is ddHodge daarom erg geschikt om cruciale biologische momenten te identificeren. “We kunnen kwantitatief beschrijven in welke richting, hoe snel en hoe stabiel cellen veranderen. Dat is essentieel voor het begrijpen van embryonale ontwikkeling, weefselregeneratie en zelfs kankerprogressie.”
De nieuwe methode is dus een manier om complexe, veranderende systemen te analyseren. Daarom zijn er mogelijk ook toepassingen in totaal andere domeinen van de wetenschap. Denk aan het berekenen van materiaalveroudering, klimaatpatronen of zelfs sociaaleconomisch gedrag.
We schreven vaker over dit onderwerp, lees bijvoorbeeld ook Menselijke stamcellen maken voor het eerst bloed in het lab en Doorbraak in stamcelonderzoek: muis met twee vaders is volwassen geworden. Of lees dit artikel: Onderzoekers toveren stamcellen van apen om tot ‘embryo-achtige structuren’.
Uitgelezen? Luister ook eens naar de Scientias Podcast:
