Door het kunstje van deze vissen af te kijken, hopen onderzoekers op termijn een hartpatiënt volledig te kunnen genezen.
Hart- en vaatziekten zijn één van de meest voorkomende doodsoorzaken ter wereld. Naar schatting eisen dergelijke ziektes jaarlijks maar liefst 18 miljoen mensenlevens. Met name hartaanvallen komen veelvuldig voor. Wetenschappers zijn dan ook naarstig op zoek naar manieren om het hart na een optater te herstellen. En dankzij de zebravis komen we nu weer een stapje dichterbij.
Hartaanval
Helaas is het menselijk hart niet goed in staat om zich na opgedane schade, zoals een hartaanval, te herstellen. “Een hartaanval wordt veroorzaakt doordat een bloedvat in het hart dicht gaat zitten, waardoor een deel van de hartspier geen bloed krijgt en afsterft,” legt de Nederlandse onderzoeker Jeroen Bakkers, verbonden aan het Hubrecht Instituut, in gesprek met Scientias.nl uit. “De miljoenen hartspiercellen die hierdoor verloren gaan, worden niet vervangen door nieuwe hartspiercellen, maar door een litteken. Door dit litteken werkt het hart minder goed. De hartspiercellen die overblijven, proberen dit te compenseren door harder te werken. De stress die dat harde werken oplevert, kan uiteindelijk resulteren in hartfalen.” Hoewel er behandelingen zijn die symptomen bestrijden, is het nu nog onmogelijk om het verloren weefsel te vervangen met functionele, gerijpte cellen die een hart volledig kunnen herstellen.
Zebravis
In tegenstelling tot mensen kunnen sommige dieren, waaronder de zebravis en de salamander, hun hart volledig regenereren. Dat komt omdat overlevende hartspiercellen zich kunnen delen, waardoor er nieuwe cellen ontstaan. Op deze manier worden verloren hartspiercellen vervangen, waardoor de hartfunctie al binnen 90 dagen volledig is hersteld. En dat is bijna jaloersmakend. Want waarom zij wel – en wij niet? “Er bestaan verschillende theorieën,” vertelt Bakkers. “Eén daarvan is dat het te maken heeft met het verschil in lichaamstemperatuur. Vissen en salamanders zijn namelijk koudbloedig terwijl zoogdieren warmbloedig zijn. Om de lichaamstemperatuur op 37 graden te houden, is veel energie en zuurstof nodig. Deze grotere behoefte aan zuurstof heeft mogelijk tot aanpassingen in de bloedcirculatie geleid, denk aan een krachtigere hartspier en hogere bloeddruk. En we denken dat dit ten koste is gegaan van het vermogen om het hart te regenereren.”
Hartregeneratie onder de loep
In de nieuwe studie heeft Bakkers samen met zijn collega’s de zebravis nauwgezet onder de loep genomen. Want wat zorgt er nou precies voor dat deze vissen hun hart na opgelopen schade volledig kunnen herstellen? Eerdere studies hebben factoren ontdekt die de deling van hartspiercellen stimuleren. Maar wat er daarna met de nieuwgevormde hartspiercellen gebeurt, was nog raadselachtig. Kortom, tot voor kort was het onduidelijk hoe deze cellen stoppen met delen en vervolgens rijpen, zodat ze een bijdrage leveren aan een normale hartfunctie.
Rijping
Om de rijping van het nieuwe weefsel in detail te bestuderen, ontwikkelden de onderzoekers een techniek waarbij ze dikke plakjes van beschadigde zebravisharten buiten het lichaam in kweek brachten. Dit stelde hen in staat om de dynamiek van calcium in de hartspiercellen te bestuderen. De beweging van calcium in en uit de hartspiercellen is belangrijk voor de samentrekking van het hart – en is daarom een belangrijke graadmeter van hun rijping. Na een grondige analyse ontdekten de onderzoekers dat de snelheid waarmee calcium in en uit de hartspiercel vloeit, na deling verandert. “Om te kunnen delen, veranderen de hartspiercellen en krijgen andere (embryonale) eigenschappen,” licht Bakkers toe.
LRRC10
Tot zover overigens niets nieuws. “Dit was al langer bekend,” vervolgt Bakkers. “Maar wat we nog niet wisten, was hoe deze celdeling stopt, zodat er niet teveel hartspiercellen vervaardigd worden. Ook was het nog onduidelijk hoe deze nieuwe hartspiercellen weer volwassen eigenschappen krijgen.” Maar dankzij de studie heeft Bakkers nu wel een sterk vermoeden. “Leucine-rich repeat-containing protein 10 (of kortweg LRRC10) speelt hierbij een belangrijke rol,” zegt hij. “LRRC10 is een eiwit dat bindt aan een specifiek ionkanaal. Beide bevinden zich in een bepaalde structuur, de zogenaamde ‘cardiac dyad’, die regelt hoeveel en hoe snel calcium in en uit de hartspiercel stroomt. We hebben ontdekt dat de cardiac dyad en LRRC10 niet alleen belangrijk zijn voor het reguleren van de in- en uitstroom van calcium, maar dat deze ook een belangrijke rol spelen bij de controle van de celdeling. Weinig LRRC10 zorgt namelijk voor meer celdeling in het hart en meer immature cellen, terwijl overexpressie de deling van hartspiercellen juist blokkeert. Kortom, LRRC10 werkt als een schakelaar tussen celdeling en rijping tijdens hartregeneratie.”
Mensen
Het betekent dat LRRC10 heel belangrijk is voor de celdeling en rijping van hartspiercellen in het zebravishart. Een interessant nieuw inzicht. Maar in hoeverre kan dit vertaald worden naar zoogdieren, zoals de mens? Om dit te bestuderen, brachten de onderzoekers LRRC10 tot expressie in geweekte hartspiercellen van muizen en mensen. De bevindingen zijn veelbelovend. Want LRRC10 veranderde de calciumhuishouding, beïnvloedde de celdeling en bevorderde de rijping van cellen op een vergelijkbare manier als wat het team in zebravisharten had gezien. “We ontdekten dat LRRC10 dus niet alleen bij zebravissen, maar ook in menselijke hartspiercellen de rijping stimuleert,” aldus Bakkers.
Het beschadigde hart herstellen
Dit duidt erop dat LRRC10 mogelijk ingezet kan worden om beschadigde menselijke harten te herstellen. “Na een hartinfarct zou bijvoorbeeld het beschadigde hart met in het laboratorium gekweekte hartspiercellen geïnjecteerd kunnen worden,” oppert Bakkers. “Eén van de ondervonden problemen met gekweekte hartspiercellen, is dat ze immatuur zijn, waardoor ze niet goed in het hart integreren – met fatale ritmestoornissen tot gevolg. Er is nog meer onderzoek nodig om precies vast te stellen hoe volwassen gekweekte hartspiercellen na behandeling met LRRC10 zijn, maar het is mogelijk dat een toename in rijping de integratie van getransplanteerde cellen bevordert.”
Hoewel er nog een lange weg te gaan is, kunnen de bevindingen uit de studie mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen tegen hart- en vaatziekten. “We begrijpen nu beter hoe zebravissen precies hun hart regenereren,” vat Bakkers samen. “We hebben daarbij een nieuw mechanisme ontdekt dat ervoor zorgt dat hartspiercellen stoppen met delen en eigenschappen van volwassen, gerijpte hartspiercellen opdoen. Dit mechanisme is ook aanwezig in gekweekte menselijke hartspiercellen, waardoor deze cellen gestuurd kunnen worden zodat ze meer volwassen eigenschappen krijgen. Kortom, we begrijpen nu beter hoe we gekweekte hartspiercellen een meer volwassen karakter kunnen geven. En dat draagt bij aan een beter model om medicijnen te testen.”
