Al meer dan twintig jaar proberen wetenschappers zogenoemde CD40-antagonist-antilichamen in te zetten tegen kanker. Bij proefdieren is het gelukt om zo het immuunsysteem te activeren en tumorcellen te vernietigen. Maar bij mensen kregen ze het maar niet voor elkaar. Tot nu.
De medicijnen hadden eerder maar weinig effect en veroorzaakten ook nog eens ernstige bijwerkingen, zoals heftige ontstekingsreacties, een enorme verlaging van het aantal bloedplaatjes en leverschade. Zelfs bij lage doseringen waren de risico’s te groot, maar dat lijkt nu verleden tijd. Een onderzoeksteam van de Rockefeller University onder leiding van immunoloog Jeffrey Ravetch heeft een verbeterde versie van het middel ontwikkeld, 2141-V11, dat in een eerste klinische studie indrukwekkende resultaten laat zien. “Het is erg bijzonder dat de tumoren zo sterk gekrompen zijn en dat er zelfs sprake is van volledige remissie bij deze kleine groep patiënten”, zegt onderzoeker Juan Osorio, medisch oncoloog bij het Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Effect in het hele lichaam
Het meest opvallende resultaat is misschien nog wel dat het effect niet beperkt blijft tot de tumor waarin het middel is geïnjecteerd. Ook tumoren op andere plekken krompen of verdwenen volledig. “Dit effect, waarbij je lokaal injecteert maar een systemische reactie ontstaat, is iets wat je bijna nooit ziet bij een klinische behandeling”, aldus Ravetch.
De doorbraak komt voort uit twee slimme aanpassingen. Ten eerste is het antilichaam versterkt zodat het tien keer krachtiger bindt aan de menselijke CD40-receptoren en zo een sterkere immuunreactie opwekt. Ten tweede is de manier van toediening veranderd. Waar het middel vroeger via een infuus werd toegediend, en zich dus overal in het lichaam verspreidde, injecteren de onderzoekers het nu rechtstreeks in de tumor. “Toen we dat deden, bleven de bijwerkingen beperkt tot milde reacties op de injectieplaats”, zegt een enthousiaste Ravetch.
Twee patiënten volledig kankervrij
In de fase 1-studie kregen twaalf patiënten met uiteenlopende uitgezaaide kankersoorten, zoals melanoom, niercelcarcinoom en borstkanker, de experimentele behandeling aangeboden. Bij zes patiënten krompen de tumoren en bij twee verdween de kanker volledig. “De melanoompatiënt had tientallen uitgezaaide tumoren op haar been en voet. We injecteerden slechts één tumor boven op haar dij”, vertelt Ravetch. “Na meerdere injecties verdween die ene tumor samen met alle andere tumoren.” Hetzelfde gebeurde bij een patiënt met uitgezaaide borstkanker met tumoren in huid, lever en long. Ook hier werd slechts één huidtumor behandeld, waarna alle tumoren verdwenen.
Weefselonderzoek toont aan dat de tumoren werden overspoeld met immuuncellen. Dendritische cellen, T-cellen en B-cellen organiseerden zich in zogeheten tertiaire lymfoïde structuren (TLS). “Het middel creëert een immuun-micro-omgeving binnenin de tumor. Het kwaadaardige gezwel wordt als het ware vervangen door deze tertiaire lymfoïde structuren”, legt Osorio uit. TLS staan bekend om de sterke respons op immunotherapie.
Ook hoop voor andere kankers
De uitkomsten hebben geleid tot meerdere nieuwe klinische onderzoeken. Deze richten zich onder meer op blaaskanker, prostaatkanker en glioblastoom; stuk voor stuk agressieve kankers met weinig behandelopties. Er zijn al zo’n 200 patiënten die op dit moment deelnemen aan klinische studies in fase 1 of 2.
Een cruciale vraag is waarom sommige patiënten wel en anderen niet reageren. Opvallend is dat de twee patiënten met volledige remissie bij aanvang een hoge ‘klonaliteit’ van T-cellen hadden, een maat voor de diversiteit en gerichtheid van deze kankerdodende cellen. “Gemiddeld reageert ongeveer 25 tot 30 procent van de patiënten op immunotherapie”, zegt Osorio. “De grootste uitdaging in ons vakgebied is om te bepalen welke patiënten er baat bij gaan hebben. En hoe we het totale succespercentage kunnen verhogen.”
Een stap dichter bij gepersonaliseerde kankertherapie
Het onderzoek naar 2141-V11 staat nog relatief in de kinderschoenen, maar de resultaten geven een glimp van wat mogelijk is als de kracht van het immuunsysteem op een veilige manier kan worden benut en de juiste richting op kan worden gestuurd. Voor sommige patiënten kan het zelfs betekenen dat een ongeneeslijke diagnose verandert in volledige genezing. Als de vervolgstudies de eerste resultaten bevestigen, zou dit wel eens een nieuwe standaard in kankerbehandeling kunnen worden.
