Het is een apart verschijnsel: vrouwen krijgen twee tot drie keer vaker alzheimer of MS dan mannen. De reden? Een gen op het X-chromosoom dat ontstekingsprocessen in de hersenen aanjaagt. Dit is ook verantwoordelijk voor brain fog tijdens de overgang.
Het gen, Kdm6a, blijkt een centrale rol te spelen in de activiteit van de microglia, de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel. Omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben en mannen maar een, krijgen vrouwen in feite een dubbele dosis ontstekingsactiviteit. En die overactiviteit kan bijdragen aan hersenveroudering en neurodegeneratieve ziekten als Alzheimer en MS.
“Het is al lang bekend dat er sekseverschillen bestaan in de hersenen”, zegt hoofdonderzoeker dr. Rhonda Voskuhl van UCLA tegen Scientias.nl. “Die verschillen beïnvloeden zowel de hersengezondheid als het risico op neurologische aandoeningen. Multiple sclerose en Alzheimer komen twee tot drie keer vaker voor bij vrouwen. Ook heeft twee derde van gezonde vrouwen last van brain fog tijdens de overgang. Onze nieuwe bevindingen leggen uit waarom en wijzen op een nieuwe behandeling om dit aan te pakken.”
Voskuhl en haar collega’s gebruikten een muismodel van multiple sclerose. Toen eerste auteur dr. Yuichiro Itoh het Kdm6a-gen genetisch uitschakelde in de microglia, gingen de immuuncellen naar een rusttoestand. De ziekteverschijnselen en zenuwbeschadiging namen aanzienlijk af, maar alleen bij vrouwelijke muizen.
De onderzoekers testten ook een farmacologische uitschakeling van het bijbehorende eiwit met behulp van metformine, een veelgebruikt diabetesmedicijn dat ook in verband wordt gebracht met anti-verouderingseffecten. De resultaten waren opvallend: het op deze manier remmen van Kdm6a verbeterde het ziektebeeld wederom sterk bij vrouwtjes, maar nauwelijks bij mannetjes.
“Dat past bij het idee dat er bij vrouwen meer te blokkeren is, omdat ze twee kopieën van het X-gebonden gen hebben”, legt Voskuhl uit. “Het is ook de reden dat vrouwen vaker MS en Alzheimer krijgen. Dit heeft directe gevolgen voor de praktijk: vrouwen kunnen anders reageren op metformine dan mannen.”
De balans tussen genen en hormonen
De resultaten gaan verder dan MS alleen. Voskuhl ziet een bredere biologische logica achter het samenspel tussen het X-chromosoom en geslachtshormonen. “Deze chromosomen en hormonen hebben via de evolutie een evenwicht bereikt”, zegt ze. “Bij vrouwen zorgt het X-chromosoom voor een actieve ontstekingsreactie, nuttig tijdens de vruchtbare leeftijd om infecties te bestrijden. Oestrogeen houdt die ontsteking in toom, want dat hormoon is juist ontstekingsremmend en zenuwbeschermend. Maar tijdens de overgang daalt het oestrogeen en dan komt de ontstekingsverergerende werking van het X-chromosoom vrij in de hersenen.”
Dat zou kunnen verklaren waarom zoveel vrouwen na de menopauze te maken krijgen met brain fog’ geheugenproblemen en een verhoogd risico op neurodegeneratie. Voskuhl benadrukt dat dit geen fout is van de natuur, maar een evolutionair compromis. “Een actief immuunsysteem in de hersenen is gunstig bij jonge vrouwen om infecties te overleven en de zorg voor nakomelingen te garanderen”, zegt ze. “Maar diezelfde overactiviteit maakt oudere vrouwen kwetsbaarder zodra het beschermende oestrogeen wegvalt.”
Nieuwe kansen voor behandeling
De onderzoekers zagen dat het Kdm6a-gen niet alleen in muizen, maar ook bij mensen verhoogd tot expressie komt. “Het gen dat in vrouwelijke muizen sterker tot uiting kwam, bleek ook actiever bij vrouwen met MS dan bij mannen met MS”, aldus Voskuhl. “Bovendien vertoonden de ontstekingsgenen in de microglia van vrouwen met MS dezelfde patronen als bij de vrouwelijke muizen.”
Dat betekent dat een behandeling met metformine ook bij mensen kansrijk kan zijn. “We moeten onderzoeken of metformine neuro-inflammatie bij vrouwen met MS kan verminderen en mogelijk ook bij andere hersenaandoeningen waarbij vrouwen oververtegenwoordigd zijn”, zegt Voskuhl. “Maar zulke studies moeten specifiek bij vrouwen worden uitgevoerd, niet door vrouwen en mannen samen te nemen. Een sterk effect bij vrouwen kan anders ‘verdund’ raken door geen effect bij mannen.”
Hormoontherapie herzien
De ontdekking heeft ook gevolgen voor hormoontherapie bij vrouwen in de overgang. Voskuhl pleit voor een tweesporenaanpak: het blokkeren van het ontstekingsgen én het behouden van de beschermende werking van oestrogeen.
“Metformine is een kandidaat om het X-chromosoom-effect te blokkeren”, legt ze uit. “Maar de meest gebruikte oestrogeenpleister, bedoeld voor opvliegers, is niet ontworpen om de hersenen te beschermen en heeft veiligheidsrisico’s omdat ze sterk bindt aan de oestrogeenreceptor in borstweefsel.”
Er is echter een veiliger alternatief: estriol. “Estriol is getest bij vrouwen met MS en bleek na twaalf maanden beschermend te werken”, zegt Voskuhl. “Het wordt nu hergebruikt voor gezonde vrouwen met menopauzale brain fog met mogelijk ook implicaties voor de preventie van Alzheimer.”
De noodzaak van sekse-specifiek onderzoek
Voskuhl benadrukt dat het tijd is om neurologisch onderzoek beter af te stemmen op sekseverschillen. “Er zijn duidelijke verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke hersenen”, zegt ze. “Die moeten we omarmen om behandelingen te ontwikkelen die specifiek werken voor vrouwen of voor mannen. Alleen mannelijke proefmodellen gebruiken zegt niets over vrouwelijke biologie. En het samenvoegen van beide seksen in één onderzoek en dan achteraf kijken of er een verschil is, werkt niet, het effect bij vrouwen wordt dan simpelweg ondergesneeuwd.”
De studie laat zien dat vrouwelijke hersenen niet alleen door hormonen, maar ook door hun genen anders verouderen. Dat inzicht opent de deur naar behandelingen die niet één standaardaanpak volgen, maar de biologische realiteit van vrouwen serieus nemen.
“We leren eindelijk hoe het vrouwelijke brein écht werkt”, besluit Voskuhl. “En dat brengt ons dichter bij het beschermen van de hersengezondheid van vrouwen, van de vruchtbare jaren tot ver na de menopauze.”
