Oudere vaders geven meer mutaties door aan hun nageslacht dan jongere mannen. Het was lang een mysterie waarom. Nieuw onderzoek bij fruitvliegjes werpt licht op de zaak.

Het mannelijke voortplantingsstelsel is een hotspot voor het ontstaan van nieuwe genen. Misschien verklaart dat waarom kinderen meer nieuwe mutaties erven van vaders dan van moeders. Het maakt echter niet duidelijk waarom oudere vaders méér mutaties doorgeven dan jongere. De mechanismen die hieraan ten grondslag liggen, waren lang onbekend. Maar onderzoekers hebben nu bij oudere mannelijke fruitvliegjes ontdekt waarom die mutaties vaker doorgeven aan hun nageslacht. Daarmee wordt er mogelijk ook meer bekend over het overdragen van erfelijke ziektes bij mensen.

De kiembaan
Onderzoekers van de New Yorkse Rockefeller University bestudeerden in het lab mutaties die ontstaan tijdens de productie van sperma uit kiembaancellen, ook wel spermatogenese genoemd. De kiembaancellen liggen aan de oorsprong van eicellen bij vrouwen en spermatozoïden bij mannen. Uit kiembaancellen worden gameten gevormd en deze gameten zijn in staat om erfelijk materiaal door te geven aan het nageslacht.

Zo snel mogelijk repareren
De onderzoekers ontdekten dat mutaties veel voorkwamen in de testikels van jonge en oude fruitvliegjes, maar vanaf het begin overvloediger waren bij de oudere exemplaren. Bovendien werden veel van de mutaties bij de jongere fruitvliegjes verwijderd tijdens de spermatogenese door de reparatiemechanismen van het genoom, maar dat lukte niet in de testikels van de oudere vliegjes.

“We probeerden te testen of de oudere kiembaan minder efficiënt is in het repareren van mutaties of dat de oudere kiembaan al vanaf het begin meer mutaties had”, vertelt hoofdonderzoeker Evan Witt. “Onze resultaten laten zien dat het eigenlijk allebei waar is. In elk stadium van de spermatogenese zijn er meer mutaties per RNA-molecuul bij de oudere vliegjes dan bij de jongere.”

Schoon genoom
Dat vraagt enige uitleg: Het genoom houdt zichzelf netjes met een aantal herstelmechanismen. En als het om de teelballen gaat, moeten ze helemaal hard aan de slag: de testikels hebben het hoogste aantal genexpressies van alle organen. Bij genexpressie worden genen ‘geactiveerd’. De informatie die ze bevatten wordt afgelezen en gebruikt om RNA en eiwitten te maken.

Genen met een hoge expressie in de spermatogenese hebben meestal minder mutaties. Dit klinkt onlogisch, maar dat is het niet. Het werkt mogelijk als een soort genetisch bewakingsmechanisme, een manier om problematische mutaties boven tafel te krijgen en te verwijderen. Maar bij ouder sperma werkt dit mechanisme minder goed, ontdekten de onderzoekers. Uit eerder onderzoek bleek al dat dit mogelijk ligt aan een defect van een specifiek onderdeel van het reparatiemechanisme.

sperma vlieg

Data van RNA-sequenties van de teelballen van fruitvliegen tonen het verschil aan tussen oudere spermagerelateerde cellen (groenblauw, links) en de jongere cellen (roze, rechts). Afbeelding: Laboratory of Evolutionary Genetics and Genomics

Nieuwe mutaties
De onderzoekers deden in hun lab een eencellige sequentiebepaling van het RNA van de teelballen van zo’n driehonderd fruitvliegjes. Ongeveer de helft van hen was jong, maximaal 48 uur oud, en de andere helft was oud (25 dagen). Om te achterhalen of de mutaties die ze vaststelden somatisch waren, geërfd van de ouder of nieuw in de kiembaan van de individuele vlieg, sequensten ze het genoom van iedere vlieg. Ze ontdekten dat iedere mutatie nieuw was. “We kunnen direct zeggen dat deze mutaties nog niet in het DNA aanwezig waren”, aldus Witt. “We weten dus zeker dat het om nieuwe mutaties gaat.”

Het is een behoorlijk onconventionele benadering om mutaties van het genoom af te leiden uit eencellige RNA-sequenties en die te vergelijken met informatie uit het genoom. Maar het lukte de wetenschappers zo wel om mutaties te matchen met het celtype waar ze in voorkwamen. “Het is een goede manier om de hoeveelheid mutaties te vergelijken tussen celtypes, omdat je ze gedurende de hele spermatogenese kunt volgen”, aldus Witt.

Hoe zit het bij mensen?
De volgende stap is om de analyse uit te voeren bij meer verschillende leeftijdscategorieën vliegen en om te testen of en wanneer het reparatiemechanisme wel of niet werkt. En als het werkt, moet worden achterhaald welke genen daarvoor verantwoordelijk zijn, legt Witt uit. “Welke genen zorgen echt voor het verschil tussen oude en jonge vliegen als het gaat om de reparatie van mutaties?”

Omdat fruitvliegen zich snel voortplanten kan onderzoek naar hun mutatiepatronen nieuwe inzichten bieden in het effect van nieuwe mutaties op de menselijke gezondheid en evolutie. “Het is nog grotendeels onbekend of een meer gemuteerde mannelijke kiembaan meer of minder vruchtbaar is dan een minder gemuteerde. En als mensen meer mutaties erven van oudere vaders dan vergroot dat de kans op genetische aandoeningen of bepaalde typen kanker”, besluit Witt.