Ondanks dat er al decennialang onderzoek wordt gedaan naar Alzheimer is er nog altijd geen medicijn in de maak – laat staan op de markt – dat Alzheimerpatiënten kan genezen. Hoe kan dat?
In 1901 ontmoet klinisch psychiater Alois Alzheimer in het ziekenhuis waar hij werkt een 50-jarige vrouwelijke patiënt met een ietwat mysterieus ziektebeeld. Het begon allemaal met paranoia, zo vertrouwt haar echtgenoot Alzheimer toe. Maar daarna ging het in rap tempo bergafwaarts en ontwikkelde ze steeds grotere slaap- en geheugenproblemen. Ook is ze steeds vaker in de war en agressief. De interesse van Alzheimer is gewekt en als hij in 1906 verneemt dat de vrouw overleden is en de kans krijgt om haar hersenen te onderzoeken, twijfelt hij geen moment. Hij bestudeert het brein van de vrouw en ontdekt onder meer ophopingen van eiwitten. Nog datzelfde jaar deelt hij zijn bevindingen tijdens een congres met collega-psychiaters. Maar zij tonen weinig interesse en lange tijd wordt over de psychiater en zijn ‘ziekte van Alzheimer’ nauwelijks gerept.
Nog geen geneesmiddel
Hoe anders is de situatie anno 2023. Niet alleen kent bijna iedereen de ziekte van Alzheimer; de meesten van ons kennen ook wel iemand die eraan lijdt. En sinds een aantal decennia wordt er dan ook ontzettend veel geld en tijd gestopt in het onderzoek naar Alzheimer. Maar vooralsnog resulteert het – bijna 120 jaar nadat de ziekte voor het eerst gediagnosticeerd werd – nog altijd niet in een geneesmiddel. Hoe kan dat?
Oorzaak
“Het grootste probleem is dat we eigenlijk nog altijd niet weten wat er in het geval van de ziekte van Alzheimer nu precies mis gaat,” zo vertelt Femke Feringa, neurowetenschapper aan de Vrije Universiteit Amsterdam aan Scientias.nl. “We zien op scans wel ophopingen van amyloïde- of tau-eiwitten – een belangrijk kenmerk van Alzheimer – maar wat de aanleiding daarvoor is, weten we niet.” En als je niet goed weet hoe een ziekte ontstaat of waardoor een ziekte veroorzaakt wordt, is het vanzelfsprekend ook heel lastig om deze te behandelen, laat staan genezen.
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie; volgens Alzheimer Nederland lijdt 70 procent van alle mensen met dementie aan de ziekte van Alzheimer. Mensen met Alzheimer worden in eerste instantie vaak vergeetachtig. In een later stadium kunnen ze ernstigere geheugenproblemen ontwikkelen, in de war raken, agressief of achterdochtig worden en moeite krijgen met alledaagse handelingen die hen eerder moeiteloos afgingen. Deze symptomen worden vaak in verband gebracht met ophopingen van eiwitten die op scans gemaakt van de hersenen van Alzheimerpatiënten, zichtbaar zijn. Het gaat dan heel concreet om amyloïde-eiwitten die tussen de zenuwcellen in de hersenen samenklonteren en zogenoemde ‘plaques’ vormen die de communicatie tussen hersencellen bemoeilijkt. Daarnaast ontstaan in de hersencellen van Alzheimerpatiënten vaak ook kluwen van tau-eiwitten die het transport van voedingsstoffen in de cel verstoren. Hoewel onderzoekers deze amyloïde-ophopingen en tau-kluwens overduidelijk terugzien in de hersenen van Alzheimerpatiënten is nog niet duidelijk welk mechanisme eraan ten grondslag ligt en of die ophopingen en kluwens nu echt de oorzaak zijn van Alzheimer of eerder gezien moeten worden als een gevolg (oftewel symptoom) van andere ziekteprocessen in het brein.
Hersenen
Dat we nog altijd niet goed begrijpen wat er nu precies misgaat als mensen Alzheimer ontwikkelen, heeft vooral te maken met het feit dat de ziekte de hersenen treft. En die kunnen we niet zo gemakkelijk onderzoeken. “Je kunt niet zomaar een stukje hersenen wegnemen en bestuderen – iets wat je bijvoorbeeld bij tumoren of andere weefsels wel kunt doen,” legt Feringa uit. “En lang konden we de ziekte dan ook alleen maar post mortem bestuderen, oftewel door de hersenen van overleden Alzheimer-patiënten – die hun lichaam aan de wetenschap ter beschikking hadden gesteld – te bekijken. Maar je ziet dan eigenlijk alleen het eindstadium van de ziekte.” En dus niet hoe het allemaal begonnen is.
Diermodellen
In een poging toch meer grip te krijgen op de oorzaak van Alzheimer nemen onderzoekers soms ook hun toevlucht tot diermodellen. Daarbij worden proefdieren zo aangepast dat ze een Alzheimer-achtige ziekte ontwikkelen. “Meestal worden hiervoor muizen gebruikt,” vertelt Feringa. “Maar deze diermodellen zijn ook niet ideaal. Want muizen krijgen van zichzelf geen Alzheimer.” Om ze toch een soort Alzheimer te laten ontwikkelen, moet het DNA worden aangepast, maar zelfs dan lijkt het ziektebeeld nog niet 100 procent op dat van mensen met Alzheimer. En zo blijft het ook met deze onderzoeksmethode dus behelpen.
Celmodel
Gelukkig is er sinds een aantal jaren nog een derde methode om Alzheimeronderzoek te doen: met behulp van celmodellen. “En die aanpak heeft echt wel deuren geopend,” vertelt Feringa. Hierbij worden uit menselijke huidcellen stamcellen gemaakt die onderzoekers vervolgens uit laten groeien tot hersencellen. “En in die cellen kunnen we dan dingen veranderen om de onderliggende biologie van Alzheimer beter te begrijpen.”
Langlopende studies
Dit onderzoek met celmodellen leunt sterk op andere, langlopende onderzoeken waarin mensen langdurig worden gevolgd en met enige regelmaat bijvoorbeeld bloedonderzoek en cognitief onderzoek ondergaan. “Dit soort studies opent de deur voor zogenoemde genome wide associate studies,” vertelt Feringa. “Hierin wordt het DNA van honderdduizenden mensen die op een gegeven moment Alzheimer ontwikkelen, vergeleken met dat van honderdduizenden mensen die cognitief gezond blijven. Zo kunnen we systematische veranderingen die vaker in het DNA van Alzheimer-patiënten ontstaan, opsporen. Er zijn op deze manier al verschillende potentiële mutaties gevonden. Daarvoor geldt dat je niet kunt zeggen dat mensen met deze mutaties sowieso Alzheimer krijgen, maar je kunt wel concluderen dat de mutaties gepaard gaan met een verhoogd risico op Alzheimer. En als we de functies van deze gemuteerde genen weten, kunnen we wellicht ook de mechanismen die aan de ziekte van Alzheimer ten grondslag liggen, vinden.” Celmodellen kunnen daar een sleutelrol in spelen, omdat deze onderzoekers in staat stellen om de mutaties die tijdens genome wide associate studies met Alzheimer in verband worden gebracht, in hersencellen te introduceren en vervolgens te kijken wat er gebeurt. “Zo kunnen we achterhalen of – en zoja, hoe – de mutaties bijdragen aan het ontstaan van het ziektebeeld. Bijvoorbeeld door te kijken of in de hersencellen waarin we deze mutaties introduceren ook ophopingen van eiwitten ontstaan.”
Ook niet perfect
Hoewel deze celmodellen veelbelovend zijn, hebben ze echter – net als diermodellen en post mortem-onderzoek – hun tekortkomingen, zo benadrukt Feringa. “Allereerst is het een celmodel en dus geen 3D-structuur van het gehele brein. Een ander nadeel is dat het een jong model is: we zetten huidcellen in een paar weken om naar stamcellen die uitgroeien tot hersencellen. Dat maakt het model duidelijk minder representatief voor door Alzheimer getroffen hersencellen, omdat Alzheimer in feite een ouderdomsziekte is.”
Hindernissen
Samenvattend wordt de zoektocht naar een geneesmiddel dus ernstig gehinderd doordat we nog altijd niet weten hoe Alzheimer ontstaat. En dat is dan weer te herleiden naar het feit dat we het door Alzheimer getroffen brein lastig kunnen bestuderen. Maar er is nog een hindernis te nemen, zo vertelt Feringa. “Wat een eventuele behandeling van Alzheimer ook lastig maakt, is dat er tussen het brein en de rest van het bloedvatenstelsel een barrière zit: de bloed-hersen-barrière. Deze beschermt het brein en voorkomt dat ziekteverwekkers die in het bloed zitten, de hersenen kunnen bereiken.” Maar die barrière kan behoorlijk in de weg zitten als je bijvoorbeeld een geneesmiddel in het brein wilt krijgen. “Het is lastig om die in hoge concentraties in de hersenen te krijgen en zo bestaat de kans dat potentiële, succesvolle therapieën er uiteindelijk niet in slagen om de plek van bestemming te bereiken.”
Hoopvol
Als je dat zo allemaal hoort, zou de moed je in de schoenen kunnen zakken. En inderdaad: er zijn nog heel wat hindernissen te nemen en ons geduld wordt daarbij flink op de proef gesteld. Maar Feringa houdt moed. Sterker nog: ze is naar eigen zeggen “heel hoopvol”. En dat heeft niet eens zozeer te maken met positieve berichten die recentelijk uit klinisch onderzoek voortkwamen (zie kader).
In de laatste twee jaar zijn we regelmatig verblijd met positieve berichten uit de hoek van het Alzheimeronderzoek. Zo zijn er bemoedigende klinische onderzoeken uitgevoerd en werd eerder dit jaar het eerste medicijn dat de voortgang van Alzheimer lijkt te vertragen – lecanemab – toegelaten op de Amerikaanse markt. Maar lecanembab en andere Alzheimermedicijnen die nu nog onderzocht worden, kunnen Alzheimer niet genezen. “Ik denk dat alle farmaceuten de ambitie hebben om de ziekte te stoppen,” merkt Feringa op. “Maar dat blijkt lastiger dan gedacht. En dus richten ze zich nu op het afbreken van amyloïde-plaques.” De gedachte is dat als je deze weghaalt, de symptomen ook afnemen of in ieder geval niet verder verergeren. “Helaas blijkt het echter niet zo zwart-wit te zijn. Hoewel op scans van behandelde Alzheimerpatiënten duidelijk te zien is dat de medicijnen de eiwitophopingen verminderen, zien we bij deze Alzheimerpatiënten niet zo’n grote vooruitgang of verminderde achteruitgang als we zouden verwachten. Het kan betekenen dat deze eiwitten niet de kern van het probleem zijn.” Een alternatieve hypothese is dat de behandeling gewoon te laat gestart is. “Van Alzheimer weten we dat de ziekte vaak jaren voor patiënten klachten krijgen, al gaande is. En wellicht is de vorming van de opeenhopingen op zichzelf al aanleiding voor progressie van de ziekte en is verbetering van de toestand van de patiënt op het moment dat de eiwitten zich hebben opgehoopt al een gepasseerd station. In dat geval moeten we op zoek naar manieren om de ziekte eerder – voor de degeneratie van cellen aanvangt – te diagnosticeren.”
Ook zo op het eerste gezicht hoopgevend klinisch onderzoek heeft dus haken en ogen en levert nog niet het geneesmiddel waar veel patiënten en hun familieleden op wachten. Dat Feringa toch heel hoopvol blijft dat een dergelijk geneesmiddel er gaat komen, is voornamelijk te danken aan de stamcelmodellen, waar ze zelf ook mee werkt. “Die bieden echt grote mogelijkheden voor onderzoek naar dit soort ziekten,” zo is Feringa’s overtuiging. In combinatie met de grote datasets die meer inzicht geven in genetische veranderingen die vaker voorkomen bij Alzheimerpatiënten en dus mogelijk bijdragen aan de biologie en pathologie van de ziekte, hebben stamcelmodellen volgens haar, in de zoektocht naar de oorzaak van – en dus uiteindelijk ook een geneesmiddel voor – Alzheimer, al heel wat nieuwe aanwijzingen opgeleverd. “En dus zijn er nieuwe routes die we nu verder kunnen gaan onderzoeken. Natuurlijk blijft het onzeker. Maar als je kijkt naar het onderzoek dat nu gedaan wordt en de inzichten die dat oplevert, ben ik hoopvol dat we iets gaan vinden. Iets wat – wellicht ook in combinatie met bestaande of in ontwikkeling zijnde therapieën – kan worden ingezet om Alzheimer te genezen.”
