We weten al zo’n 50 jaar van het bestaan van een mysterieus onderdeeltje in onze cellen, maar nu is het eindelijk gelukt om het tot in detail te bekijken. En dat blijkt de moeite waard! Het mechanisme, verborgen in de mitochondriën, maakt de weg vrij voor de behandeling van allerlei ernstige ziekten.
De doorbraak komt van de Medical Research Council Mitochondrial Biology Unit van de University of Cambridge. Onderzoekers hebben daar de atomaire structuur van de zogenaamde ‘mitochondriale pyruvaatdrager’ (MPC) voor het eerst zichtbaar gemaakt met behulp van cryo-elektronenmicroscopie, een techniek die tot 165.000 keer vergroot.
Een microscopische sluisdeur
Deze MPC werkt als een moleculaire sluis: hij regelt het transport van pyruvaat – een stof die vrijkomt bij de afbraak van suikers – naar de mitochondriën. Daar wordt het ingezet om energie te maken in de vorm van ATP, de universele brandstof van ons lichaam. “Wanneer deze stoffen in onze cellen worden afgebroken, produceren ze pyruvaat. Maar om het maximale uit dit molecuul te halen, moet het worden getransporteerd naar de energiecentrales van de cel: de mitochondriën. Daar helpt het om de energieproductie met een factor 15 te verhogen”, schrijven de onderzoekers.
Sesam, open u!
Pyruvaat kan moeiteloos door het buitenste mitochondriale membraan reizen, omdat dit relatief doorlaatbaar is. Maar het binnenste membraan, dat is andere koek. De MPC lost deze blokkade op door als een sluis te functioneren: eerst gaat de buitenste ‘deur’ van het transporteiwit open, waardoor pyruvaat naar binnen kan. Vervolgens sluit deze deur en gaat de binnenste deur open, zodat het molecuul in de mitochondriale matrix terechtkomt. “Het werkt als een kanaalsluis, maar dan op moleculaire schaal”, zegt onderzoeker Edmund Kunji. “Daar opent zich aan één kant een poort, waardoor het ‘bootje’ naar binnen kan. Vervolgens sluit die poort zich en gaat de poort aan de andere kant open, zodat het bootje soepel door kan varen.”
Doelwit
De MPC is een veelbelovend doelwit voor een nieuwe generatie medicijnen, omdat deze moleculaire sluis zo’n centrale rol speelt in onze energiehuishouding. Als we de sluis blokkeren, moeten cellen hun energie ergens anders vandaan halen, bijvoorbeeld uit de vetreserves. En dat biedt kansen. In het geval van leververvetting bijvoorbeeld, zou een blokkade van de MPC ertoe kunnen leiden dat de lever de opgehoopte vetten gaat afbreken. Ook bepaalde vormen van kanker, waaronder prostaatkanker, zijn verzot op pyruvaat, ze kunnen niet zonder. Deze tumorcellen maken zelfs extra MPC’s aan om aan hun energiebehoefte te voldoen. Door het transporteiwit te blokkeren, kunnen deze kwade cellen letterlijk worden uitgehongerd.
Haaruitval
“Tot nu toe hadden we geen idee hoe het pyruvaatmechanisme precies werkt”, zegt Cambridge-onderzoeker Maximilian Sichrovsky. “Maar dankzij de cryo-elektronenmicroscoop kunnen we nu niet alleen zien hoe deze transporter eruitziet; we zitten zelfs op de eerste rij om hem in actie te zien.” En dan is er nog de vervelende aandoening haaruitval. Uit eerder onderzoek bleek al dat het blokkeren van de MPC de stofwisseling in haarzakjes verandert. Als pyruvaat de mitochondriën niet in kan, wordt het omgezet in lactaat – een alternatieve energiebron die de haargroei stimuleert.
Doorbraak
Professor Kunji vat het treffend samen: “Als we een geneesmiddel ontdekken dat de werking van deze transporter blokkeert, kunnen we de manier waarop mitochondriën functioneren ingrijpend veranderen en dat pakt in bepaalde omstandigheden erg gunstig uit. Met elektronenmicroscopie kunnen we precies zien hoe deze stofjes zich in de transporter nestelen en de boel blokkeren. Het is net alsof je een moersleutel in een draaiende machine steekt. We gaan hard ons best doen om geneesmiddelen te ontwikkelen die dit mechanisme uitbuiten. Het doel is om nieuwe behandelingen te bedenken voor ziektes als kanker, diabetes, leververvetting… en zelfs haaruitval. Dit zou echt een doorbraak kunnen betekenen op het medische vlak.”
