Mensen die door toedoen van schimmels sterven: dat is geen science-fiction. Sterker nog: het gebeurt steeds vaker.
Het is dé televisiehit van dit moment: The Last of Us. Miljoenen tv-kijkers wereldwijd maakten de afgelopen weken middels de serie kennis met een fictieve wereld waarin een gemuteerde schimmel mensen omtovert tot kannibalistische zombies, zich razendsnel over de aarde verspreidt en zo en passant de menselijke beschaving in recordtijd tenietdoet. Het is een heus horrorscenario dat – net als de zombieschimmel die aan alle actiescènes en daaruit voortvloeiende nachtmerries ten grondslag ligt – aan de menselijke fantasie ontsproten is. Maar wie nu opgelucht ademhaalt en concludeert dat wij mensen gelukkig niets van schimmels te vrezen hebben, heeft het mis. Want levensbedreigende schimmels bestaan echt. Sterker nog: ze zijn aan een opmars bezig.
Groeiend probleem
“Sinds de jaren zeventig zijn medisch relevante schimmels een groeiend probleem,” vertelt medisch moleculair microbioloog Ferry Hagen, werkzaam aan het Westerdijk Fungal Biodiversity Institute in Utrecht, aan Scientias.nl. “Dat heeft voornamelijk te maken met de toegenomen globalisering en met het feit dat we over steeds betere technologieën beschikken om ziekten te behandelen. Zo kwamen in de jaren zeventig de orgaantransplantaties op. En ook het aantal anti-kankertherapieën heeft een enorme vlucht genomen.” Wat die twee met elkaar gemeen hebben, is dat ze veelal gepaard gaan met het onderdrukken of zelfs volledig wegvallen van het immuunsysteem. En laat dat immuunsysteem nu ons belangrijkste wapen tegen schimmels zijn. Met de toenemende toepassing van die behandelingen, maar bijvoorbeeld ook met de opkomst van het HIV-virus in de jaren tachtig (dat het immuunsysteem aanvalt) hebben we dan ook – onbedoeld – de weg vrijgemaakt voor de opkomst van (gevaarlijke) schimmelinfecties. “En we zien in klinieken dan ook steeds meer gekke schimmelsoorten opduiken.”
Candida auris
Sommige van deze schimmelsoorten veroveren in rap tempo de wereld. Een goed voorbeeld daarvan is Candida auris. “Deze schimmel werd in 2009 voor het eerst in het oor van een Japanse vrouw aangetroffen. Daarna is het heel snel gegaan; schijnbaar vanuit het niets dook de schimmel in een paar jaar tijd op vier verschillende continenten op. En nog altijd hebben we geen idee hoe deze schimmel opeens tevoorschijn kon komen. Zo is er geen enkele indicatie dat Candida auris zich daarvoor al – onder de radar – verspreidde; we hebben in oude schimmelcollecties tevergeefs naar de schimmel gezocht.” Het doet vermoeden dat de schimmel relatief recent het levenslicht zag. “Maar dat maakt het weer heel lastig te verklaren hoe deze in zo’n korte tijd de wereld kon veroveren.”
Wat we wél weten, is dat C. auris levensgevaarlijk kan zijn. “Candida auris blijkt zich razendsnel aan te passen en ook nog eens resistent te zijn. Zo zijn er patiënten bekend die alle denkbare anti-schimmelmiddelen toegediend hebben gekregen en toch zijn overleden.” Het gaat dan veelal om ouderen die reeds in het ziekenhuis waren opgenomen en bijvoorbeeld aan het infuus lagen. “De schimmel kan dan vanaf de huid, via het infuus de bloedbaan binnendringen en bloedvergiftiging veroorzaken.” In Nederland wordt de schimmel tot op heden weinig aangetroffen. “Er zijn vijf van elkaar losstaande gevallen bekend.” Maar in het buitenland zorgt de schimmel steeds vaker voor grote problemen. “Met name in ontwikkelingslanden, zo was er recent nog een enorme uitbraak op een neonatologie-afdeling in Venezuela. Doordat het lastig is om de schimmel te diagnosticeren en men in ontwikkelingslanden qua diagnostiek ook nog eens achterloopt op bijvoorbeeld de westerse wereld, hebben ze daar grote moeite om de schimmel te identificeren en vervolgens ook effectief te bestrijden.” Maar ook in ontwikkelde landen zorgt de schimmel steeds vaker voor grote problemen. “Zo bleken herhaalde uitbraken op een cardiologie-afdeling in Londen na lang zoeken te herleiden te zijn naar een slecht schoongemaakte herbruikbare oorthermometer.” Maar zelfs na het lokaliseren van de bron lukte het – mede door het resistente karakter van de schimmel – maar niet om de afdeling C. auris-vrij te krijgen. “De plakkerige gistcellen hechten zich heel gemakkelijk aan de huid en oppervlakken. En uiteindelijk zagen ze in Londen geen andere mogelijkheid dan de cardiologie-afdeling te slopen.”
Negentien gevaarlijke schimmels
Het is een bizar verhaal dat niet op zichzelf staat; C. auris is zeker niet de enige schimmel waar wetenschappers zich zorgen over maken. Sterker nog; in oktober 2022 publiceerde de Wereldgezondheidsorganisatie – na eerder iets soortgelijks voor bacteriën en virussen te hebben gedaan – voor de allereerste keer een lijst met gevaarlijke schimmels. En daarop zijn naast C. auris nog achttien andere schimmels te vinden. “Een medisch relevante schimmel is gevaarlijk als deze resistent is en zich snel over grote afstanden kan verspreiden.” Dat geldt duidelijk voor C. auris. “Zo hebben DNA-technieken bijvoorbeeld uitgewezen dat een patiënt uit Kenia de schimmel naar Australië heeft gebracht. En in het Midden-Oosten – waar veel artsen en verpleegkundigen uit India werkzaam zijn, zien we veel uitbraken die te herleiden zijn naar India en Pakistan. Hulpverleners die heen en weer pendelen tussen hun geboorteland en het Midden-Oosten blijken de schimmel dan mee te brengen.” Wat een medisch relevante schimmel ook heel gevaarlijk maakt – en dus aan een plek op de WHO-lijst kan helpen – is het vermogen om zich gemakkelijk aan oppervlakken te hechten. “Dat geldt bijvoorbeeld voor Candida parapsilosis, ook te vinden op de lijst van de WHO. Dat zijn gisten die van nature op de huid zitten als vriendelijk helpers. Maar als je als zorgverlener toevallig een resistente vorm bij je draagt en in contact komt met ernstig verzwakte patiënten, kun je zo een mini-uitbraak veroorzaken.”
Resistentie
Maar wat een schimmel vooral gevaarlijk maakt en waar wetenschappers – en ook de Wereldgezondheidsorganisatie – zich met name zorgen over maken, is resistentie, oftewel het feit dat schimmels niet of nauwelijks te bestrijden zijn. “We hebben in de kliniek de beschikking over een handvol anti-schimmelmiddelen,” vertelt Hagen. En steeds meer schimmels blijken daar steeds minder van onder de indruk te zijn; ze worden resistent. “Resistentie ontstaat doordat de schimmels – vaak buiten de kliniek, namelijk in de land- en tuinbouw – aan anti-schimmelmiddelen worden blootgesteld.” Aangezien de meeste schimmels – in tegenstelling tot bijvoorbeeld bacteriën – zich langzaam aanpassen, duurt het doorgaans wel even voor ze resistent zijn. Maar er zijn ook schimmels die dat razendsnel hebben weten te bewerkstelligen, zoals bijvoorbeeld C. auris. Het is een groot – en groeiend – probleem, dat echter lang niet op dezelfde aandacht kan rekenen als bijvoorbeeld resistente bacteriën. “De minister verkondigde vorige week nog trots dat het gebruik van antibiotica in de veehouderij en landbouw met 70 procent is afgenomen. Maar het gebruik van anti-schimmelmiddelen is in dezelfde periode niet gedaald en niets wijst erop dat dat ook gaat gebeuren. Er is gewoon geen aandacht voor.” Tot overmaat van ramp put men in de land- en tuinbouw ook nog eens graag uit anti-schimmelmiddelen die overeenkomen met de weinige middelen die in de kliniek worden gebruikt. “Ik weet niet waarom dat is, want in de landbouw kan men uit veel meer anti-schimmelmiddelen kiezen, maar toch bestrijdt men daar ziekteverwekkende plantenschimmels bij voorkeur met hoofdzakelijk drie anti-schimmelmiddelen die grote overeenkomsten met de medische anti-schimmelmiddelen hebben. Dat werkt resistentie in de hand. Zo is Aspergillus fumigatus – een schimmel die eveneens hoog op het gevaarlijke schimmels-lijstje van de WHO prijkt – resistent geworden. En misschien worden zo op dit moment nog wel veel meer soorten resistent.”
Het beperken van het gebruik van anti-schimmelmiddelen in de tuin- en landbouw zou de kans op resistentie flink kunnen terugdringen. Daarnaast is het echter – ook met het oog op de schimmels die reeds resistent zijn voor de medische anti-schimmelmiddelen – belangrijk om te werken aan nieuwe schimmeldodende middelen. Maar dat is nog niet zo eenvoudig. “De schimmelcel lijkt veel op hoe cellen van de mens zijn opgebouwd – zowel schimmels als mensen behoren tot de eukaryoten – en dat betekent dat een stofje dat goed werkt op een schimmelcel vaak ook effect heeft op menselijke cellen. Dat maakt het lastig om nieuwe anti-schimmelmiddelen te ontwikkelen.” Toch zitten er op dit moment een paar in de klinische testfase. “Maar voor bijna al die middelen geldt dat ze slechts een paar schimmelsoorten kunnen bestrijden en niet – zoals verschillende huidige anti-schimmelmiddelen – breed inzetbaar zijn.”
Gezond immuunsysteem klaart schimmels
Met negentien schimmels – waaronder dus ook een behoorlijk aantal exemplaren dat voor steeds meer anti-schimmelmiddelen resistent blijkt – heeft de Wereldgezondheidsorganisatie een behoorlijk aantal dreigingen op een rijtje gezet. Maar daarmee is de lijst zeker niet compleet, zo benadrukt Hagen. Er zijn nog veel meer schimmels die grote problemen kunnen veroorzaken. Meestal ontstaan die problemen bij mensen met een haperend of zelfs niet functionerend afweersysteem. “Een gezond immuunsysteem kan de meeste schimmels klaren,” benadrukt Hagen. Dat is maar goed ook, want we worden voortdurend aan schimmels blootgesteld; ze zitten op onze huid, in ons darmstelsel en we ademen ze in. Maar dat geeft – zolang je immuunsysteem goed functioneert – meestal geen problemen.
Uitzondering op de regel..
Natuurlijk zijn er wel uitzonderingen op de regel. Coccidioides bijvoorbeeld. De schimmel – die van oudsher voorkomt in de bodem van Death Valley – blijkt namelijk ook volkomen gezonde mensen ziek te kunnen maken. “Mensen die de sporen inademen, kunnen ernstige longontsteking ontwikkelen.”
…of toch niet?
Tegelijkertijd moet echter worden opgemerkt dat op dit moment nog niet helemaal kan worden uitgesloten dat de zo op het eerste gezicht volledig gezonde mensen die door Coccidioides ernstig ziek worden toch niet iets mankeren. “Het zou kunnen dat er toch iets in hun immuunsysteem gaande is waar we nu nog geen weet van hebben,” stelt Hagen. “Dat zagen we bijvoorbeeld eerder bij Cryptococcus gatti, een schimmel die ook op de WHO-lijst staat. Tot begin 2000 zagen we deze schimmel incidenteel als ziekteverwekker in Zuid-Amerika en Afrika. Ongeveer twintig jaar geleden dook de exotische Cryptococcus gattii op in het koudere British Columbia (Canada) waar deze schimmel voornamelijk gezonde mensen infecteerde. Sinds vorig jaar weten we echter dat bij deze ‘gezonde’ mensen een bouwsteentje van het immuunsysteem niet goed functioneert.”
Bedreiging voor de volksgezondheid
Hoewel het een geruststellend idee is dat een gezond immuunsysteem schimmels kan klaren, moeten we ons geen illusies maken: schimmels zijn een groeiende bedreiging voor de volksgezondheid. Want door de groeiende bevolking, toenemende vergrijzing en steeds complexere medische behandelingen krijgen schimmels simpelweg steeds meer mogelijkheden om mensen te infecteren. En tot overmaat van ramp warmt de aarde ook nog op. Het baart mycologen zorgen. Tot op heden kunnen we voor onze verdediging tegen schimmels naast een gezond immuunsysteem namelijk ook rekenen op onze relatief hoge lichaamstemperatuur. De meeste schimmels gedijen beter bij lagere temperaturen en zijn daardoor niet in staat om ons te infecteren. De vrees is echter dat schimmels in reactie op de opwarming van de aarde zich zo aanpassen dat ze beter tegen hogere temperaturen zijn opgewassen. En in dat scenario zou onze hoge lichaamstemperatuur de schimmels minder kunnen deren, waardoor ze een groter gezondheidsrisico gaan vormen. “We zien dat al gebeuren,” aldus Hagen. “We zien reeds nieuwe schimmelsoorten in de kliniek opduiken. C. auris is daar een exemplarisch voorbeeld van; de schimmel komt nog maar tien jaar in de kliniek voor en heeft al enorm huisgehouden in ziekenhuizen.” Een ander goed voorbeeld van een schimmel die lijkt te profiteren van de stijgende temperaturen is de hierboven al even genoemde Coccidioides. “Deze schimmel werd voorheen uitsluitend gelinkt aan Death Valley, maar is binnen de Verenigde Staten aan het opschuiven naar het noorden en oosten.” En dat lijkt niet alleen ingegeven te worden door stijgende temperaturen. “Ook veranderende weersomstandigheden – die resulteren in enorme stofstormen of orkanen – spelen een rol.” Want dat zijn omstandigheden waaronder schimmels (of hun sporen) zich gemakkelijker kunnen verspreiden. “De verwachting is dus wel dat we door klimaatverandering schimmels op nieuwe plekken gaan aantreffen. De vrees is daarbij dat we ook op soorten zullen stuiten waar we (door reeds in ‘het wild’ opgelopen resistentie, red.) niet veel tegen kunnen doen.”
Aanbevelingen
Om dat doemscenario van welig tierende, maar lastig te behandelen schimmels af te wenden, deelde de Wereldgezondheidsorganisatie naast het lijstje met 19 gevaarlijke schimmels ook een aantal aanbevelingen. Zo is het belangrijk dat schimmelinfecties sneller gediagnosticeerd en ook op internationaal niveau beter gemonitord worden. Daarnaast moet er meer geld worden vrijgemaakt voor onderzoek naar schimmels; op dit moment gaat minder dan 1,5 procent van het totale budget dat voor onderzoek naar infectieziekten beschikbaar is, naar schimmelonderzoek. Het resulteert in beperkte informatie over de schimmels zelf, maar ook over de beste wijze waarop we ze kunnen bestrijden. En ten slotte pleit de Wereldgezondheidsorganisatie ook voor meer maatregelen gericht op preventie en controle van schimmelinfecties.
In de praktijk
Het zijn stuk voor stuk aanbevelingen waar Hagen zich wel in vinden kan. Maar de praktijk is weerbarstiger. “Er zijn op dit moment met name enorme hiaten in de diagnostiek.” En daarmee ontstaan vanzelfsprekend ook problemen als je schimmels (en hun neiging om resistent te worden) wilt monitoren, een schimmelinfectie wilt behandelen of voorkomen. Want alles begint met vaststellen welke schimmels op welke plekken voorkomen. Maar waar er flink wordt ingezet op de ontwikkeling van toepassingen om bacteriën en virussen aan de hand van hun genetisch materiaal te identificeren, blijft de ontwikkeling van vergelijkbare methoden voor schimmels behoorlijk achter. “De focus ligt gewoon meer op bacteriën en virussen,” moet Hagen concluderen, gelijktijdig ook de hand enigszins in eigen boezem stekend. “Als schimmelonderzoekers moeten we misschien ook harder op de trommel slaan. Dan beginnen fabrikanten er misschien wel meer aandacht voor te krijgen.” Maar de haperende diagnostiek is niet alleen te herleiden naar onwillige fabrikanten. “De diagnostiek wordt ook tegengewerkt door Europese regelgeving.” Zo gaat het op de markt brengen van nieuwe tests om schimmelinfecties te diagnosticeren, gepaard met een enorme papierwinkel die op zichzelf al hoge kosten met zich meebrengt. “En fabrikanten van diagnostische tests gaan zich dan vanzelfsprekend afvragen of de investeringen wel terugverdiend gaan worden.”
Het is helaas niet de enige manier waarop regelgeving mycologen dwarszit. “Zo werkt de internationale regelgeving gericht op het beschermen van de biodiversiteit de opbouw van cultuurcollecties tegen. En wel doordat het in steeds meer landen verboden is om schimmels naar het buitenland te sturen of vanuit het buitenland te ontvangen.” Waar landen die bepaalde nieuwe ziekteverwekkende schimmels detecteren, maar deze niet zelf kunnen analyseren deze eerder nog naar (westerse) landen konden sturen voor diagnostiek, wordt dat nu steeds lastiger door regelgeving van diezelfde landen. “Het gevolg is – onder meer – dat we het zicht op resistentie-ontwikkeling dreigen kwijt te raken. Dat is bijzonder storend.” En zo is er dus ook voor beleidsmakers werk aan de winkel. “De opgelegde regelgeving en documentatiedrift vertraagt enorm.”
Waar de angst voor (onbekende) virussen er na de pandemie goed inzit en we ook goed doordrongen zijn van het gevaar dat (resistente) bacteriën vormen, blijken schimmels vooral een ondergewaardeerd probleem te zijn. “We onderschatten ze heel erg,” stelt Hagen. Tegelijkertijd mogen we natuurlijk ook niet alle schimmels over één kam scheren. “We moeten niet vergeten dat we ook heel veel voordeel hebben van schimmels en ze zelfs te pas en onpas gebruiken. Bijvoorbeeld om medicijnen te maken – penicilline is daar een bekend voorbeeld van – maar ook in voedingsmiddelen. Zo wordt citroenzuur dat in veel voedsel zit op industriële schaal door schimmels gemaakt. En zo zijn er nog legio voorbeelden te noemen. Maar er is ook een klein deel van de familie dat het verpest. En die schimmels moeten veel meer aandacht krijgen.”
