Muizen die met aspartaam gezoet drinkwater dronken, vertoonden meer angstig gedrag. En opvallend genoeg gold dat ook voor hun kinderen en kleinkinderen, ook al dronken die het zoete water zelf niet.

Dat schrijven Amerikaanse onderzoekers in het blad Proceedings of the National Academy of Sciences. Ze baseren zich op een onderzoek waarin muizen twaalf weken lang met aspartaam gezoet water dronken. De hoeveelheid aspartaam die de wetenschappers in het water stopten, kwam overeen met 15 procent van de maximale hoeveelheid aspartaam die mensen volgens de Food and Drug Administration (FDA) dagelijks veilig kunnen drinken.

Het onderzoek
Nadat de muizen twaalf weken lang aspartaam hadden binnengekregen, waren de onderzoekers benieuwd of de zoetstof van invloed was op het gedrag van de dieren. En daarbij gingen ze allereerst na of het angstgedrag veranderd was. “Angst is altijd één van de eerste gedragingen die neurowetenschappers in hun diermodellen onderzoeken,” vertelt onderzoeker Pradeep Bhide. “Want als er sprake is van angst, kan dat de uitkomst van andere gedragstests beïnvloeden. En daarom is het heel nuttig om angst eerst te bestuderen.” En in dit geval hadden de onderzoekers daarmee ook direct beet. “We ontdekten robuust angst-achtig gedrag bij zowel mannelijke als vrouwelijke muizen. En dat verraste ons.”

Experimenten
De angst kwam tot uiting toen de onderzoekers zowel de zoetstoffen drinkende muizen als muizen die 12 weken lang ‘gewoon’ drinkwater hadden gedronken (de zogenoemde ‘controlegroep’) in een open ruimte zetten. “In dit experiment hadden de muizen vrije toegang tot een grote open arena,” vertelt Bhide. “En de aan aspartaam blootgestelde muizen brachten de meeste tijd door tegen de wanden van die arena en besteedden veel minder tijd aan het verkennen van het centrale, open deel van de arena dan de muizen uit de controlegroep. De wanden van die arena ‘voelen’ veiliger voor de muis, omdat die enige bescherming bieden. Muizen vertoeven in het algemeen niet graag in open ruimtes waar ze door roofdieren kunnen worden opgemerkt. Maar muizen die niet angstig waren, brachten toch zo’n 30 procent van de tijd door in het open gebied. De aan aspartaam blootgestelde muizen brachten daar echter heel weinig tijd door. Dat was een duidelijk verschil.” En ook een tweede experiment, waarin de muizen ervoor konden kiezen om in donkere, beschutte gebieden of juist open en onbeschermde gebieden te vertoeven, wezen uit dat de aan aspartaam blootgestelde muizen veel angstiger waren. “De aan aspartaam blootgestelde muizen brachten vrijwel de gehele tijd door in de donkere, beschermde zones en gingen vrijwel nooit de open zones in. Terwijl muizen die niet angstig waren, hoewel ze de voorkeur gaven aan de beschutte zones, toch zowel de beschutte als de onbeschutte zones verkenden. Ook tijdens dit experiment was het daarmee gemakkelijk om onderscheid te maken tussen de muizen die wel en de muizen die niet aan aspartaam waren blootgesteld.”

Over aspartaam
Aspartaam is een kunstmatige zoetstof die ongeveer 200 keer zoeter is dan suiker, maar nauwelijks calorieën herbergt. Het maakt de zoetstof heel populair, omdat hiermee producten kunnen worden gemaakt die wel lekker zoet zijn, maar aanzienlijk minder calorieën herbergen dan hun met suiker gezoete tegenhangers. Aspartaam wordt dan ook veel gebruikt in bijvoorbeeld fris- en vruchtendranken, maar ook in chocolade en soepen. Op het etiket tref je aspartaam niet zo heel vaak aan; heel vaak wordt het aangeduid met het E-nummer dat het toegewezen heeft gekregen nadat het door de Europese Commissie veilig is bevonden: E951.

Oorzaak
De experimenten hinten er sterk op dat er – in ieder geval onder muizen – een verband is tussen de consumptie van aspartaam en angstig gedrag. “Het is belangrijk om op te merken dat aspartaam in het spijsverteringskanaal wordt opgebroken in asparaginezuur, fenylalanine en methanol. Het intacte aspartaammolecuul gaat niet de hersenen in en het is dan ook onwaarschijnlijk dat het tot angst leidt. Het effect dat aspartaam heeft, verloopt waarschijnlijk via fenylalanine en asparaginezuur, omdat die neuroactief zijn. Maar we weten nog niet precies hoe die chemicaliën tot angst leiden.”

Uit balans
Wel hebben de onderzoekers hier ideeën over. “Onze data suggereren dat de balans tussen neurale excitatie en inhibitie door aspartaam verstoord wordt, in het voordeel van excitatie.” Die gedachte wordt onderschreven door experimenten waarbij de aspartaam consumerende, angstige muizen diazepam kregen toegediend en op slag rustiger werden. Diazepam zorgt ervoor dat de belangrijkste inhiberende neurotransmitter – GABA – wordt aangevuld en een hersengebied waarin bijvoorbeeld angst zijn oorsprong vindt, gekalmeerd wordt. “Aangezien activatie van het GABA-systeem door diazepam voordelig was, denken we dat de angst op de één of andere manier samenhangt met een afname in GABA. Om dit verder te onderzoeken, richtten we ons op de amygdala.” Dit is een hersengebied dat een belangrijke rol speelt bij het reguleren van angst. “RNA-sequencing wees uit dat sommige van de genen die geassocieerd worden met GABA minder actief waren in de amygdala, terwijl genen die geassocieerd worden met glutamate (een exciterende neurotransmitter) juist actiever waren. Daarom denken we dat aspartaam een verandering teweegbrengt in de balans tussen excitatie en inhibitie, in het voordeel van excitatie en dat de toegenomen excitatie (of afname van inhibitie) ten grondslag ligt aan de angst in muizen.”

Van generatie op generatie
Wat opvalt is dat niet alleen de muizen die aspartaam nuttigden, maar ook hun nageslacht (dat zelf geen aspartaam voorgeschoteld kreeg) angstiger was dan de controlegroep en het nageslacht daarvan. Het is verbazingwekkend, vindt Bhide. “We waren verrast dat de angst van de ene generatie op de andere overging. We hadden geen enkele reden om aan te nemen dat dat zou gebeuren.”

Epigenetische veranderingen
Maar het gebeurde dus wel. “De eerste generatie (de kinderen van de aan aspartaam blootgestelde muizen) was bijna net zo angstig als hun vaders.” Het is zeer waarschijnlijk te herleiden naar epigenetische veranderingen. Hierbij verandert de sequentie van het DNA (de volgorde van basenparen) niet, maar treden veranderingen op in de ‘schakelaars’ die genen aan- of uitzetten. “De chemicaliën die we consumeren, beïnvloeden niet alleen ons brein, onze lever, nieren en hart, maar ook onze geslachtscellen (spermacellen en eicellen). Eén voorbeeld van zo’n verandering is chemische modificatie van het genoom middels epigenetische veranderingen. Sommige van deze epigenetische veranderingen in het genoom van de geslachtscellen houden stand tijdens de bevruchting en worden doorgegeven aan de volgende generatie. Dus, de effecten van chemicaliën geconsumeerd door de ene generatie worden overgedragen op de volgende, via epigenetische veranderingen in de geslachtscellen. En zo kan het dat de kinderen van een generatie die aspartaam consumeerde daar via door aspartaam ingegeven epigenetische veranderingen ook de gevolgen van ondervindt.”

Kleinkinderen
En in het geval van muizen en aspartaam reiken die epigenetische veranderingen zeker twee generaties ver. Want ook de kleinkinderen van de muizen die aspartaam nuttigden waren angstiger dan de kleinkinderen van de controlegroep. Maar wel veel minder angstig dan hun vaders en grootvaders. “De angst nam dus met elke generatie wat af,” stelt Bhide. “En dat is wel belangrijk. De epigenetische veranderingen in de geslachtscellen waarvan we nu denken dat deze het effect van aspartaam (of andere chemicaliën) van generatie op generatie doorgeven, zijn doorgaans tijdelijk. Het zijn geen genetische mutaties, die permanent zijn. Het is een tijdelijke aanpassing in reactie op omgevingsfactoren die ook tijdelijk van aard kunnen zijn. Als de kleinkinderen van de muizen zelf geen aspartaam nuttigden, zouden de effecten ervan na hun generatie zelfs kunnen verdwijnen.”

Geheugen
Hoewel de angst van aan aspartaam blootgestelde muizen er tijdens de gedragsexperimenten echt uitsprong, hebben de onderzoekers ook nog verder gekeken en ook het geheugen en leervermogen van de muizen getoetst. “De aan aspartaam blootgestelde muizen presteerden slecht tijdens deze tests. Hetzelfde geldt voor hun kinderen.” De kleinkinderen ontsprongen de dans en presteerden prima. “De reden dat we naar het geheugen keken, was dat eerdere studies suggereerden dat aspartaam in diermodellen tot geheugenstoornissen zou kunnen leiden. Ons doel was niet alleen om die eerdere resultaten te verifiëren, maar ook om na te gaan of die geheugenstoornissen van de ene generatie op de andere werden doorgegeven.” En dat blijkt dus wel het geval te zijn.

Implicaties voor mensen?
Het zijn enigszins zorgwekkende bevindingen als je bedenkt dat ook mensen doorgaans regelmatig aspartaam nuttigen. “Aspartaam zou onder mensen vergelijkbare veranderingen kunnen voortbrengen als we in de muizen hebben gezien, mits mensen aspartaam gedurende langere tijd nuttigen,” stelt Bhide, die vrijwel direct daarna benadrukt dat alle beschreven experimenten zich tot muizen beperkten. “We hebben geen mensen bestudeerd en daarom kunnen we ook niet precies zeggen hoeveel aspartaam zou moeten worden geconsumeerd of hoe lang er aspartaam zou moeten worden geconsumeerd om deze veranderingen te bewerkstelligen. Aspartaam zou bovendien ook andere effecten in mensen kunnen bewerkstelligen die we nu in de muizen niet bestudeerd hebben.” Kortom: het kan eigenlijk nog alle kanten op. “Ik denk dat de enige conclusie die we na dit onderzoek kunnen trekken, is dat je voorzichtig moet zijn met het consumeren van aspartaam. Want het zou ook de mentale gezondheid van mensen kunnen aantasten.”

Een andere belangrijke conclusie blijft daarnaast toch dat chemicaliën – zoals aspartaam – ook een verreikend effect kunnen hebben. “De aspartaamconsumptie van de vader kan angst voortbrengen bij zijn kinderen en hun kinderen, zelfs als hun moeders of die kinderen zelf nooit aspartaam hebben genuttigd. Aspartaam is slechts één voorbeeld van een substantie die dat kan doen. Eerder hebben we bijvoorbeeld ook vergelijkbare erfelijke nadelige effecten vastgesteld na blootstelling aan nicotine. Stoffen waar onze voorouders aan zijn blootgesteld, manifesteren zichzelf waarschijnlijk in ons en datgene waar wij aan blootgesteld worden, kan weer een stempel drukken op onze kinderen en kleinkinderen. En dat is iets om rekening mee te houden, zowel vanuit epidemiologische opzicht, als bij het maken van beleid en reguleren van voedsel en medicijnen.”