De meeste bacteriën laten zich niet gemakkelijk in het lab kweken waardoor veel soorten onontdekt blijven. Een team onderzoekers presenteert nu in Nature Biotechnology een schaalbare methode om die verborgen biodiversiteit tóch te ontsluiten.
De onderzoekers begonnen voor de ontdekking bij de bodem. Daaruit isoleerden ze lange, hoogwaardige DNA-fragmenten. Vervolgens zetten ze longread-nanoporesequencing in, een manier waarmee veel DNA-stukken achter elkaar aan kunnen worden gelezen. Het effect lijkt op het puzzelen met grote stukken: je legt een compleet plaatje veel sneller en met meer zekerheid dan wanneer je met miljoenen kleinere stukjes moet werken. Op deze manier vonden ze in één bosgrondmonster honderden onbekende bacteriële genomen en twee veelbelovende kandidaat-antibiotica.
synBNP
Het onderzoek leverde dus honderden volledige, aaneengesloten bacteriële genomen op, waarvan meer dan 99 procent nieuw was voor de wetenschap. “We hebben eindelijk de technologie om het microbieel universum te zien dat eerder ontoegankelijk was,” zegt wetenschapper Sean F. Brady. “En we zetten die informatie nu al om in mogelijk nuttige antibiotica. Dit is nog maar het begin.”
Hierbij is de stap van gen naar molecuul cruciaal te noemen. De onderzoekers gebruikten een zogeheten synthetic bioinformatic natural products-aanpak (synBNP): software voorspelt op basis van genclusters welke kleine natuurlijke producten een microbe kan maken. Die voorspelde structuren worden vervolgens chemisch gesynthetiseerd en getest. Zo kwamen twee kandidaat-antibiotica bovendrijven. Erutacidin blijkt bacteriële membranen te verstoren via een ongebruikelijke interactie met cardiolipine en bleek effectief te zijn tegen taaie en resistente bacteriën.
De andere stof, trigintamicin, richt zich op ClpX- een ‘ontvouwmotor’ die zich richt op eiwitten. Volgens het team richt een antibioticum zicht niet vaak op zo’n onderdeel, waardoor trigintamicin mogelijk een nieuw en interessant aangrijpingspunt kan betekenen voor nieuwe antibiotica. Zulke nieuwe werkingsmechanismen zijn broodnodig nu resistentie tegen bestaande middelen wereldwijd toeneemt.
Zeewater
Het onderzoek levert echter meer op dan alleen twee mogelijke antibiotica. De gebruikte methode omzeilt het klassieke probleem omtrent de kweekbaarheid van microben. Dit is omdat de methode het mogelijk maakt om microben te onderzoeken zonder dat ze hiervoor eerst gekweekt moeten worden. Het stappenplan is volgens Brady helder: “isoleer groot DNA, sequence het, en zet het vervolgens digitaal om naar iets nuttigs.”
Omdat de techniek niet tot alleen de bodem beperkt is kan deze ook worden toegepast op andere omgevingen, zoals sedimenten, zeewater, of op het microbioom van planten. Daardoor kunnen mogelijk veel meer natuurlijke producten ontdekt worden met veel verschillende toepassingen. Het team denkt zelf vooral aan producten voor de geneeskunde, landbouw of milieutechnologie.
Tegelijk blijft ook nuchterheid op zijn plaats: de nieuwe antibiotische stoffen zijn vooralsnog kandidaten en nog geen goedgekeurde medicijnen. Tussen een ontdekking in een lab en een middel in de apotheek liggen immers nog veel stappen. Als nieuwe opsporingstechniek is de combinatie van longread-sequencing en synBNP in ieder geval al wel veelbelovend. “De mogelijke toepassingen reiken verder dan alleen de geneeskunde,” zegt mede-onderzoeker Jan Burian. “Het bestuderen van kweekbare microben heeft al geleidt tot ontdekkingen die het moderne leven mogelijk hebben gemaakt. Nu we ook de moeilijk kweekbare meerderheid kunnen onderzoeken zal dit in de toekomst tot veel nieuwe ontdekkingen leiden.”
