Als een bacterie of virus ons lichaam binnensluipt, moet de verdediging bliksemsnel en foutloos handelen. Eén moment van aarzeling en de schade stapelt zich op. Maar een te heftige immuunreactie kan zelfs nog meer problemen veroorzaken. Oostenrijkse wetenschappers hebben nu ontrafeld hoe macrofagen – de ‘eerste hulp’ van ons immuunsysteem – dat evenwicht bewaren.
Een team van CeMM en MedUni Wenen, geleid door onderzoekers Christoph Bock en Matthias Farlik, laat deze week in vakblad Cell Systems zien welke moleculaire schakelaars aan- en uitgaan wanneer deze cellen in actie komen.
Grote eters
Macrofagen, Grieks voor ‘grote eters’, doen precies wat hun naam belooft. Ze sporen indringers op, omsluiten ze en breken ze af tot kleine bouwstenen. Maar ze zijn ook boodschappers: ze sturen signalen om andere afweercellen erbij te roepen, lokken ontstekingsreacties uit en presenteren stukjes van de vijand aan het adaptieve immuunsysteem. Zo helpen ze het lichaam om ook in de toekomst klaar te staan voor dezelfde indringer. Ze voeren een race tegen de klok. Binnen enkele uren moeten macrofagen duizenden genen activeren, ingewikkelde biochemische kettingreacties op gang brengen en stoffen produceren die precies passen bij het type ziekteverwekker.
Moleculaire tijdlijn
Om te ontdekken hoe macrofagen dat allemaal coördineren, stelden Bock en Farlik muiscellen bloot aan prikkels die een bacteriële of virale aanval nabootsen. Ze maten vervolgens om de paar uur welke genen actief werden en hoe de toegankelijkheid van het DNA veranderde. Zo konden ze een stap-voor-stap tijdlijn van de interne celreacties uitschrijven. Maar daar bleef het niet bij. Met behulp van CRISPR-genbewerking schakelde het team honderden genen een voor een uit. Met single-cell RNA-sequencing konden ze precies zien wat voor invloed elke wijziging heeft op het gedrag van de cel.
Complexiteit
Zo kwam een netwerk van tientallen regelproteïnen bovendrijven. Deze eiwitten bepalen samen hoe de afweerreactie verloopt. Er zaten een aantal bekende namen tussen, zoals de ‘JAK-STAT-route’ (een belangrijk signaalpad in cellen dat betrokken is bij diverse processen zoals celgroei, immuunrespons en celdood), maar het team identificeerde ook enkele onverwachte spelers. Onder andere splicingfactoren (eiwitten die essentieel zijn voor het proces van RNA splicing) en chromatineregelgevers (eiwitten die cruciaal zijn voor het reguleren van genexpressie) spelen een rol in het immuunsysteem die nog nauwelijks bekend was. “Het is indrukwekkend hoeveel complexiteit er zit in dit oeroude deel van ons afweersysteem, dat we zelfs delen met sponzen, kwallen en koralen”, zegt Bock. “Dankzij nieuwe CRISPR-technieken kunnen we deze regelprogramma’s nu echt systematisch doorgronden.”
Nieuwe therapieën
De studie levert niet alleen fundamentele kennis op, maar kan ook praktische toepassingen in gang zetten. Als bekend is welke moleculaire schakelaars ervoor zorgen dat macrofagen in de aanval gaan, zou je deze reactie in de toekomst mogelijk kunnen versterken bij gevaarlijke infecties en afremmen bij auto-immuunziekten. Het ultieme doel is om gepersonaliseerde therapieën op te zetten waarbij het immuunsysteem op elk moment kan worden bijgestuurd. Zo zijn we in de toekomst een stuk beter beschermd tegen de grote variëteit aan ziekten en ziekteverwekkers waarmee we onze planeet delen.
