Nu onderzoekers beter begrijpen hoe deze pijnstiller precies ontstekingen te lijf gaat, kan er doeltreffender gezocht worden naar betere alternatieven met minder bijwerkingen.
Aspirine is alom bekend ontstekingsremmend medicijn, dat al meer dan een eeuw in de handel verkrijgbaar is. De pijnstiller is één van de meest gebruikte medicijnen ter wereld; miljoenen mensen slikken het regelmatig om pijn, koorts en ontstekingen te bestrijden. Bovendien nemen ook veel mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten dagelijks een ‘aspirientje’ om zo een hartaanval of beroerte te voorkomen. Ondanks dat het door velen veelvuldig wordt geslikt, begrijpen wetenschappers eigenlijk nog steeds niet hóe aspirine precies werkt. Hoogste tijd om daar eens in te duiken.
Aspirine
Aspirine (acetylsalicylzuur) is een medicijn dat pijnstillend, koortsverlagend en ontstekingsremmend werkt. “Het is een magische drug,” schrijft onderzoeker Subhrangshu Mandal in een e-mail aan Scientias.nl. “Een lage dosis wordt vaak gebruikt als bloedverdunner om zo het risico op hart- en vaatziekten te verminderen.” Dat heeft ermee te maken dat aspirine de vorming van bloedstolsels remt die slagaders kunnen blokkeren. Maar aspirine heeft ook een duistere kant. “Langdurig gebruik kan inwendige bloedingen en orgaanschade veroorzaken,” vervolgt Mandal. “Er bestaan helaas nog geen veiligere medicijnen. Er moet dan ook dringend worden gezocht naar nieuwe, effectieve en veilige ontstekingsremmende medicijnen met minder bijwerkingen.”
Werking
In die zoektocht heeft Mandal nu samen met zijn collega’s het aspirientje aan een nadere inspectie onderworpen. “We hebben geprobeerd het gedetailleerde werkingsmechanisme van aspirine te begrijpen en uitgedokterd hoe het precies ontstekingen en pijn vermindert en bloed verdunt,” zegt hij. Wat we tot nu toe al wel weten, is dat aspirine het zogenaamde cyclo-oxygenase-enzym (kortweg COX) remt. “Dit is een enzym dat een grote rol speelt bij ontstekingsreacties,” zegt Mandal. “Maar we vermoeden dat dit niet het enige doelwit van aspirine is. Mogelijk bestaan er nog andere, die we nog niet hebben ontdekt.” In een nieuwe studie opende Mandal daarom samen met zijn collega’s de jacht op deze nog onbekende doelwitten van aspirine, in een poging meer over het werkingsmechanisme van de pijnstiller te weten te komen.
Zo zit het
De klopjacht heeft zijn vruchten afgeworpen. Want ondertussen heeft Mandal een veel beter beeld van hoe de pijnstiller infecties te lijf gaat. Het proces is een beetje ingewikkeld. Maar het zit zo: “onze studie toont aan dat aspirine het niveau van ontstekingen vermindert door onder andere het niveau van schadelijke cytokines omlaag te brengen,” legt de onderzoeker uit.
Cytokinen
Cytokinen zijn kleine eiwitten die geproduceerd kunnen worden door vele verschillende celtypen die betrokken zijn bij ontstekingen. Het cytokinenetwerk bestaat uit pro-inflammatoire cytokinen, die ontsteking bevorderen, en anti-inflammatoire cytokinen, die ontsteking remmen. Tijdens bacteriële infecties is de productie van cytokinen verhoogd. De balans tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen bepaalt in belangrijke mate het beloop van een infectie. “Bij infectie worden onze immuuncellen geactiveerd en dat triggert op zijn beurt de productie van verschillende cytokines en ontstekingsmoleculen die ons uiteindelijk helpen om infecties te bestrijden,” verduidelijkt Mandal. “Overigens reguleert aspirine niet alleen de productie van cytokines, maar beïnvloedt ook veel andere ontstekingsgerelateerde eiwitten en niet-coderende RNA’s die nauw verband houden met ontstekingen en de immuunrespons.”
Afbraak van tryptofaan
Kortom; aspirine rekent af met ontstekingen door korte metten te maken met schadelijke, pro-inflammatoire cytokinen. Maar dat is nog niet eens het enige dat aspirine teweegbrengt. “We ontdekten ook dat aspirine de afbraak van tryptofaan (een aminozuur) in kynurenine vertraagt,” gaat Mandal verder. “Dit doet het door bepaalde enzymen die bekend staan als IDO1 te remmen. Met name het metabolisme van tryptofaan speelt een centrale rol bij ontstekingen en de immuunrespons. Een ontsteking induceert een IDO1-expressie en zet daarom tryptofaan om in kynurenine. Maar nu hebben we dus ontdekt dat aspirine de IDO1-expressie en de bijbehorende kynurenineproductie tijdens ontstekingen omlaag brengt. Aangezien aspirine een COX-remmer is, suggereert dit een mogelijk samenspel tussen COX en IDO1 tijdens ontstekingen.”
Nu onderzoekers beter begrijpen hoe aspirine precies werkt, kunnen ze de geleerde lessen gebruiken om veiligere en effectievere alternatieven voor aspirine te ontwikkelen. Tot die tijd adviseert Mandal om voorzichtig met aspirines om te springen. “Ken de voordelen en risico’s,” onderstreept hij. “Raadpleeg bovendien altijd een arts voordat je het geneesmiddel chronisch of langdurig inneemt.”
Kankerimmunotherapie
Maar de bevindingen banen niet alleen een weg naar medicijnen met minder bijwerkingen. Zo hebben de resultaten mogelijk ook implicaties voor het verbeteren van kankerimmunotherapie. “IDO1 is een belangrijk doelwit voor immunotherapie – een behandeling die het immuunsysteem van het lichaam helpt kankercellen op te sporen en te vernietigen,” zegt Mandal. “Omdat we nu een mogelijk samenspel hebben ontdekt tussen COX en IDO1, zou het zomaar kunnen dat COX-remmers (zoals aspirines) potentiële geneesmiddelen zijn voor immunotherapie en kanker.”
Mandal en zijn team creëren nu een reeks kleine moleculen die de wisselwerking tussen COX en IDO1 moduleren. Het doel is om te bestuderen in hoeverre deze moleculen als ontstekingsremmende medicijnen en immunotherapeutische middelen kunnen worden gebruikt. “Naast het diepgaand onderzoeken van de biologie van ontstekingen, droom ik van het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen en effectieve behandelingen voor chronische en inflammatoire ziekten bij de mens,” zet Mandal. “Ik hoop dan ook dat ons project nieuwe medicijnen zal opleveren voor de behandeling van ontstekings- en stofwisselingsziekten – en daarnaast immunotherapie helpt verbeteren.”
