Amerikaanse onderzoekers hebben met nanodeeltjes nieuwe zenuwcellen laten ontstaan in het brein van muizen met alzheimer. Ze schakelden daarvoor een rem uit in de stervormige hulpcellen die overal tussen de neuronen liggen. De behandelde dieren bouwden opnieuw nesten en vonden sneller de verborgen plek in een doolhof.
Alzheimer kan vandaag de dag niet worden omgekeerd en daar is een fundamentele reden voor. Het volwassen brein maakt nauwelijks nieuwe zenuwcellen aan. Wat verdwijnt, blijft daarom voor altijd weg. Bestaande medicijnen remmen hooguit de afbraak of ruimen eiwitklonters op; de verbindingen zelf worden niet opnieuw opgebouwd.
Onderzoekers van de Universiteit van South Carolina zochten daarom een voorraad in het lichaam zelf en die vonden ze in de astrocyten, de hulpcellen van het brein. Die stervormige cellen voeden neuronen, ruimen afval op en houden de bloedvaten in het brein dicht.
“Astrocyten zijn talrijk en ze delen zich in de hersenen. Daardoor vormen ze een hernieuwbare, lichaamseigen voorraad voor regeneratie”, vertelt hoofdonderzoeker Peisheng Xu aan Scientias.nl. “Om die reden is het minder waarschijnlijk dat het gedeeltelijk omvormen van hulpcellen tot onherstelbaar verlies van hun ondersteunende functie leidt.” Wie een deel van die cellen kan omvormen tot zenuwcel, heeft met andere woorden een ware neuronenfabriek in het brein zelf.
De rem kan weg
Die astrocyten hebben een ingebouwde rem. Dat is een eiwit dat de cel voortdurend influistert dat ze geen zenuwcel is. Zolang dat eiwit aanwezig is, blijft de hulpcel een hulpcel.
Om dat eiwit weg te krijgen, bouwde het team van Xu een nanobolletje van ongeveer 128 nanometer, met aan de buitenkant twee soorten aanhechtingspunten die het door de bloed-hersenbarrière loodsen. Binnenin zit een antilichaam. Zodra het bolletje in een hulpcel terechtkomt, breekt het open en gaat het antilichaam op zoek naar de rem. De cel doet de rest zelf: haar eigen afvalverwerking herkent de gemarkeerde combinatie en versnippert het eiwit. Het platform heet Nano-ERASER.
Het is een fundamenteel ander recept dan gentherapie. “Er wordt geen DNA geknipt, het gen wordt niet permanent lamgelegd en er komt geen genetische constructie in die voortdurend actief blijft”, zegt Xu. “Zodra het toegediende antilichaam opgebruikt is, kan het eiwit gewoon opnieuw worden aangemaakt.”
Van ster naar draad
In een schaaltje met menselijke hulpcellen was het effect zichtbaar onder de microscoop. De cellen verloren hun stervorm en kregen een cellichaam met een lange uitloper, zoals een zenuwcel. Ze gingen daarna achtereenvolgens de kenmerken vertonen van eerst onrijpe en dan volwassen neuronen.
Belangrijker nog: de nieuwe cellen deden ook daadwerkelijk iets. Op een plaatje met elektroden vuurden ze gelijktijdig. Dat gebeurde in golven die door de hele cultuur liepen. Dat wijst op een netwerk dat verbonden is en dus niet op een verzameling losse cellen die toevallig op neuronen lijken.
Het team herhaalde de proef op mini-breintjes. Die zijn gekweekt uit menselijke stamcellen en worden daarna kunstmatig beschadigd om een alzheimerbrein na te bootsen. Ook daar kwamen de neuronmarkers en de elektrische activiteit terug.
Muizen die weer nesten bouwden
De echte test volgde bij muizen van acht maanden oud, die genetisch zo aangepast zijn dat ze veel sneller dan normaal alzheimerachtige schade oplopen. Ze kregen twee inspuitingen, op dag nul en op dag acht.
Vier weken later scoorden de behandelde dieren ongeveer 4,5 tot 5 op de vijfpuntsschaal voor nestbouw. Daarmee zaten ze dicht bij het niveau van gezonde muizen. Onbehandelde dieren scoorden 1 tot 1,5. Het bouwen van een nest geldt als een vroege graadmeter voor het soort dagelijkse handelingen dat ook bij mensen als eerste misloopt.
In een waterdoolhof vonden de behandelde muizen een verborgen platform sneller naarmate de training vorderde. Toen het platform werd weggehaald, zwommen ze net zo vaak over de plek waar het had gestaan als gezonde dieren.
Een caveat: dat had ook aan hun energieniveau kunnen liggen. “De afgelegde afstand en de zwemsnelheid verschilden niet significant tussen de behandelgroepen”, nuanceert Xu. “Dat wijst erop dat de gedragsverschillen niet te wijten waren aan een veranderd bewegings- of zwemvermogen.”
Minder ontsteking, minder plaques
Bij de behandelde muizen waren ook de ontstekingssignalen lager, werkte de barrière tussen bloed en brein beter en zaten er minder van de beruchte amyloïde, eiwitklonters die bij alzheimerpatiënten voorkomen, in het weefsel.
De behandeling was daar niet op gericht, dus dat is opvallend. “We weten nog niet of nieuw gevormde neuronen amyloïde rechtstreeks opruimen”, zegt Xu. “Een waarschijnlijker verklaring is dat de omgeving in het brein verbetert. Regeneratie en herstel van de ziektekenmerken versterken elkaar mogelijk, in plaats van dat de nieuwe neuronen de afzettingen simpelweg opeten.”
Wil je niets van Scientias missen? Volg Scientias op Google Discover dan zie je al onze verhalen!
Onenigheid in het vakgebied
Dit onderwerp ligt gevoelig. Rond 2020 verschenen verschillende studies die hetzelfde eiwit uitschakelden en spectaculaire resultaten claimden bij parkinson en oogschade. Andere labs kregen die resultaten niet gerepliceerd. Erger nog: ze concludeerden dat de zogenaamd nieuwe neuronen gewoon bestaande neuronen waren, die verkeerd gelabeld waren door de virussen waarmee de proeven werden uitgevoerd. Het vakgebied is het er nog altijd niet over eens wat het echte resultaat was.
“Die controverse kwam grotendeels voort uit virale labelsystemen, waarbij een schakelaar die aan hulpcellen gekoppeld is ook actief kon worden in al bestaande neuronen”, zegt Xu. “Ons systeem is virusvrij en gebruikt geen virale schakelaar om cellen te labelen. Daardoor valt die bron van verwarring weg.”
Kanttekeningen
Toch is dit nog geen sluitend bewijs. De onderzoekers zeggen het zelf. “We moeten precies zijn over wat er in muizen is aangetoond”, aldus Xu. “De resultaten tonen versterkte aanmaak van zenuwcellen aan, maar ze bewijzen nog niet dat elk nieuw gevonden neuron rechtstreeks uit een hulpcel is ontstaan en niet uit een voorlopercel of een andere tussenstap.” Om dat te bewijzen is een techniek nodig die de afstamming van elke cel volgt; die is in dit onderzoek niet gebruikt.
Daar komt bij dat het om zes dieren per groep ging. De opvolgperiode was kort. Het gebruikte muismodel stapelt vooral eiwitklonters op en mist belangrijke aspecten van alzheimer bij mensen: veroudering, eiwitziekte in de zenuwcellen zelf, vaatschade en decennia van geleidelijke afbraak. De nanodeeltjes komen bovendien vooral, maar niet uitsluitend, in de hulpcellen terecht. Hoeveel ervan je veilig kunt omvormen, hoe lang het effect aanhoudt en wat herhaalde toediening doet, is niet onderzocht.
“Lezers mogen de studie dus niet lezen als bewijs dat alzheimer bij patiënten is teruggedraaid, of dat de behandeling klaar is voor de kliniek”, waarschuwt Xu. Toekomstig onderzoek moet eerst aantonen dat de nieuwe cellen daadwerkelijk afstammen van astrocyten en dat de techniek veilig is op langere termijn. Pas daarna kunnen we aan de slag met proeven bij mensen.
We schreven vaker over dit onderwerp, lees bijvoorbeeld ook Dubbele rol van tau ontrafeld: niet alleen boosdoener bij alzheimer, maar ook cruciaal voor ons geheugen en Is dit waarom vrouwen zoveel vaker alzheimer krijgen?. Of lees dit artikel: Geheugentest op Lowlands: hoe betrouwbaar is je brein tussen de beats?.
Uitgelezen? Luister ook eens naar de Scientias Podcast:
