Geneesmiddelen tegen hersenaandoeningen lopen vaak vast op de ondoordringbare bloed-hersenbarrière. Daardoor bereiken ze hun doel niet of veroorzaken ze nare bijwerkingen. Nu lijken lama’s en kamelen iets te hebben dat daarbij kan helpen.
De behandeling van hersenaandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer of schizofrenie blijft een enorme uitdaging, ondanks de noeste arbeid van duizenden onderzoekers. Onze hersenen worden immers beschermd door een beschermende muur van cellen, de bloed-hersenbarrière, die de meeste medicijnen tegenhoudt.
Er bestaan inmiddels wel immuuntherapieën die in de hersenen kunnen werken, maar deze kampen met grote nadelen. Ze vereisen hoge doses en herhaalde injecties en kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals zwellingen en kleine bloedingen in de hersenen.
Een mogelijke oplossing komt nu uit een onverwachte hoek: de kameelachtigen, waaronder kamelen, lama’s en alpaca’s. Deze dieren produceren een uniek soort antilichaam dat wetenschappers nu hebben omgebouwd tot een krachtig nieuw wapen.
Eenvoudiger type antilichaam
Wanneer ons lichaam een indringer detecteert, maakt het Y-vormige antilichamen aan. Deze hebben een soort ‘alarmvlag’ (het Fc-fragment genoemd) die het immuunsysteem activeert. Het zijn deze alarmvlaggen die bij de huidige medicijnen tegen alzheimer de schadelijke immuunreactie in de hersenen lijken uit te lokken.
De lichamen van kameelachtigen pakken dit anders aan. Zij maken naast gewone antilichamen ook een veel eenvoudiger type aan dat alleen uit zware ketens bestaat en de lichte ketens mist. Wetenschappers isoleerden hieruit het kleinste functionele deeltje. Ze noemen dit een nanolichaam.
Deze nanolichamen zijn volgens een nieuwe studie een gamechanger om drie redenen. Ten eerste zijn ze ongeveer tien keer kleiner dan menselijke antilichamen. Ten tweede missen ze dat ‘alarmvlag’-fragment. Hierdoor kunnen ze hun werk in de hersenen doen zonder een grootschalige immuunreactie uit te lokken. Ten slotte zijn ze, in tegenstelling tot veel kleine moleculen, zeer goed oplosbaar. Dankzij hun unieke vorm kunnen ze zich binden aan moeilijk bereikbare plekken op receptoren die voor grotere moleculen onbereikbaar zijn.
Een behandeling voor schizofrenie en alzheimer
Jarenlang dacht de wetenschap dat nanolichamen niet geschikt waren voor behandelingen in de hersenen. Men nam aan dat ze vanwege hun kleine formaat onmiddellijk door de nieren uit het bloed zouden worden gefilterd, lang voordat ze de kans kregen om de hersenen te bereiken.
Deze nieuwe paper in het vakblad Cell Press, eigenlijk een review van studies, daagt dat idee uit. Een van de onderzochte studies richtte zich op schizofrenie. Cognitieve problemen bij deze aandoening zijn verbonden aan een verstoorde signalering van de NMDA-receptor in de hersenen. Onderzoekers ontwikkelden een nanolichaam dat zich richt op een nabijgelegen receptor (mGlu2).
Het mooie aan dit nanolichaam is dat het niet werkt als een aan-uitknop, maar als een ‘precisie-dimmer’. Het versterkt de activiteit van de receptor alleen wanneer de lichaamseigen signaalstof aanwezig is. Hierdoor wordt de natuurlijke werking van de receptor behouden en wordt de balans verfijnd in plaats van het systeem botweg te blokkeren.
Na een eenvoudige injectie in het lichaam, niet eens direct in de hersenen, wisten de nanolichamen de hersenen te bereiken. Ze verbeterden de cognitieve prestaties bij muizen met schizofrenie. Dit positieve effect hield meer dan een week aan en de behandeling werd goed verdragen. Ook bij alzheimer zijn stappen gezet, zo blijkt uit een tweede studie: daar worden nanolichamen ontwikkeld die giftige eiwitten in hersencellen uitschakelen.
Uitdagingen voor de toekomst
Hoe de nanolichamen precies door de zwaarbewaakte bloed-hersenbarrière glippen, is nog niet helemaal duidelijk. Een theorie is dat ze via ‘lekkages’ in de bloedvaten binnendringen waar grotere moleculen niet doorheen kunnen.
Maar hoewel de resultaten veelbelovend zijn, is er nog een lange weg te gaan. Een grote uitdaging blijft dat de nanolichamen snel uit de bloedbaan worden geklaard. En hoewel het risico op een afweerreactie klein lijkt, zijn uitgebreide veiligheidstesten nodig. Ten slotte moet de eiwitstructuur verder worden aangepast zodat het lichaam ze herkent als ‘menselijk’.
