We willen een vaccin dat voorkomt dat mensen ernstig ziek worden of zelfs doodgaan aan COVID-19. Maar bewijzen dat een vaccin dat doet, is bijzonder lastig.
Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie zijn er per 3 november 212 coronavaccins in ontwikkeling. 48 daarvan bevinden zich in één van de fasen van klinisch onderzoek, wat betekent dat ze reeds op mensen getest worden. En elf daarvan zitten zelfs al in de derde en laatste fase van klinisch onderzoek, waarbij het vaccin op grote groepen mensen wordt getest. Het doel van die tests is helder: vaststellen of de vaccins veilig zijn – dat wil zeggen: dat ze geen nare of zelfs levensbedreigende bijwerkingen hebben – en aantonen dat de vaccins effectief zijn.
Effectief
Maar wat is een effectief vaccin? De meesten van ons hebben daar ongetwijfeld wel een bepaald beeld bij. Een effectief vaccin voorkomt dat je (ernstig) ziek wordt of zelfs komt te overlijden door SARS-CoV-2. Maar wie verwacht dat de grootschalige klinische studies die nu in diverse landen wereldwijd op poten zijn gezet, overtuigend gaan aantonen dat de kandidaat-vaccins inderdaad voorkomen dat mensen op de IC belanden of door toedoen van het virus overlijden, komt van een koude kermis thuis, zo stelt Peter Doshi, in het blad The British Medical Journal. “Geen enkel lopend klinisch onderzoek is ontworpen om een reductie in ernstige uitkomsten – zoals ziekenhuisopnames, gebruik van intensive care of sterfte – te detecteren.”
Een boude uitspraak, die – zij het in iets voorzichtigere bewoordingen – onderschreven wordt door deze review, verschenen in het gezaghebbende The Lancet. “Bescherming tegen ernstige ziekte en overlijden is lastig vast te stellen in de derde fase van klinisch onderzoek, omdat het onhaalbaar grote aantallen deelnemers vereist,” zo schrijven de Britse onderzoekers die stuk voor stuk veel ervaring hebben met vaccintests en bovendien vertrouwd zijn met de tests die het ook door Nederland aangekochte Oxford-vaccin momenteel doorloopt. “Deze data (die overtuigend onthullen of een vaccin bescherming biedt tegen ernstige ziekte en overlijden, red.) komen mogelijk pas beschikbaar na de grootschalige vierde fase van klinisch onderzoek (zie kader, red.) of epidemiologische studies die worden opgezet nadat het vaccin op grote schaal is ingezet.”
Tijdens klinisch onderzoek wordt een vaccin op mensen getest. Er zijn vier fasen van klinisch onderzoek. Tijdens de eerste twee fasen wordt het vaccin aan relatief kleine groepen mensen toegediend, om eventuele (veelvoorkomende) bijwerkingen in beeld te krijgen en de optimale dosis te bepalen. De effectiviteit van het vaccin wordt beoordeeld door bijvoorbeeld te kijken of mensen in reactie op het vaccin antistoffen aanmaken. In de derde fase van het klinisch onderzoek wordt het vaccin vervolgens aan een heel grote groep mensen toegediend, waarbij nogmaals naar de veiligheid wordt gekeken en helder moet worden of het vaccin de kans op infectie daadwerkelijk verkleint. Als het vaccin de verwachtingen waarmaakt, kan het – na goedkeuring door medicijnautoriteiten – op de markt worden gebracht en breekt de vierde fase van klinisch onderzoek aan. Ook in deze fase blijft men de effectiviteit en veiligheid van het vaccin onderzoeken, maar dit keer niet met behulp van proefpersonen, maar in de praktijk.
Milde symptomen
Samenvattend komt het er dus op neer dat de grootschalige klinische studies die voor verschillende kandidaat-vaccins reeds lopen, niet de antwoorden op zullen leveren waar we allemaal op zitten te wachten. Hoe is dat mogelijk? Het heeft alles te maken met de manier waarop de klinische studies zijn opgezet, zo legt Susanne Hodgson, hoofdauteur van de review in The Lancet aan Scientias.nl uit. “Klinische tests van COVID-19-vaccins voorzien ons van heel belangrijke informatie omtrent de veiligheid van het vaccin en eventuele bijwerkingen, maar ook van informatie over de immuunrespons die door het vaccin gegenereerd wordt. Daarnaast is de derde fase van klinisch onderzoek erop gericht om na te gaan of een vaccin werkt of niet. Dat wordt meestal gedaan door de helft van de proefpersonen het te beoordelen vaccin toe te dienen en de andere helft een placebo te geven en vervolgens te kijken wie er een COVID-19-infectie oploopt.” Wat de onderzoekers hopen te gaan zien, is dat er in de gevaccineerde groep veel minder infecties door SARS-CoV-2 optreden dan in de controlegroep (de groep die het placebo ontving). Dat kan namelijk bewijzen dat het vaccin de kans op infectie verkleint. Dat klinkt als een robuust experiment. En dat is het ook. “Ervan uitgaande dat voldoende proefpersonen verzameld kunnen worden en het aantal besmettingen hoog ligt (zodat proefpersonen ook veel kans hebben om aan het virus te worden blootgesteld, red.), kunnen klinische tests de vraag ‘kan het COVID-19-vaccin een infectie voorkomen?’ beantwoorden,” aldus Hodgson.
Ernstige ziekte en sterfte
En dat zien we op dit moment ook gebeuren. Zo presenteerde het farmaceutische bedrijf Pfizer deze week de voorlopige resultaten van hun derde fase van klinisch onderzoek, waaruit blijkt dat hun coronavaccin in 90 procent van de gevallen effectief is. Het vaccin lijkt dus veel infecties te kunnen voorkomen. Veel lastiger is het echter voor Pfizer – en andere ontwikkelaars van coronavaccins – om tijdens deze zelfde studies ook aan te tonen dat het vaccin de kans op ernstige ziekte en sterfte terugdringt. “Omdat ernstige ziekte en sterfte vrij zeldzame uitkomsten van COVID-19 zijn, is het zeer onwaarschijnlijk dat tijdens de studie veel proefpersonen ernstig ziek worden,” vertelt Hodgson. Zeker als je bedenkt dat aan de meeste klinische studies voornamelijk relatief jonge en gezonde proefpersonen deelnemen, die sowieso al een kleinere kans hebben om ernstig ziek te worden door SARS-CoV-2. En waar je straks hopelijk wel significante verschillen gaat zien tussen het aantal infecties in de groep die het vaccin heeft ontvangen en de controlegroep, is het onaannemelijk dat je in zo’n relatief kleine groep proefpersonen vergelijkbare – en dus significante – verschillen gaat zien tussen het aantal ziekenhuisopnames en sterftegevallen. “Vaccinproeven die aan moeten tonen dat de kans op sterfte of ziekenhuisopname kleiner is, zouden veel groter moeten zijn,” zo vertelt professor Stephen Evans, verbonden aan de London School of Hygiene & Tropical Medicine aan Scientias.nl. “Misschien zouden er wel honderdduizenden mensen aan moeten deelnemen.”
Beperking
Maar is het feit dat de klinische studies niet aan kunnen tonen dat een vaccin ernstige ziekte of sterfte voorkomt nu eigenlijk een kwalijke zaak? Doshi denkt van wel en pleit voor een andere opzet van klinisch onderzoek. Maar de meeste deskundigen die we spreken, zien dat toch anders. De opzet van de klinische studies is niet fout, maar heeft – zoals elk onderzoek – zijn beperkingen, die in dit geval worden gedicteerd door een virus dat slechts een klein deel van zijn gastheren ernstig ziek maakt of doodt. Het is goed om je van die beperkingen bewust te zijn, maar ze doen niets af van de grote rol die goedgekeurde vaccins straks kunnen gaan spelen. “Dat het lastig is om in de derde fase van klinisch onderzoek statistisch aan te tonen dat een vaccin ernstige ziekte voorkomt, betekent niet dat een vaccin geen belangrijke interventie in deze pandemie zal zijn,” benadrukt Hodgson. “De derde fase van klinisch onderzoek is ontworpen om ons te vertellen of een vaccin infecties voorkomt of niet. De inzet van een vaccin dat de kans op infectie verkleint of infectie voorkomt zou nog steeds wereldwijd een enorme impact hebben op COVID-19.”
Bovendien gaan farmaceuten er toch wel min of meer vanuit dat als zij een vaccin ontwikkelen dat de kans op infectie verkleint, datzelfde vaccin ook de kans op ernstige ziekte en sterfte terugdringt. En dat is niet zo vergezocht. “Het is gebaseerd op data omtrent griep, waaruit blijkt dat vaccins die het aantal infecties met laten we zeggen 50 procent terugdringen, ook de ziekenhuisopnames en sterfte door griep in ongeveer dezelfde mate beperken,” vertelt onderzoeker Nikolai Petrovsky, verbonden aan Flinders University en onderzoeksdirecteur bij Vaxine Pty Ltd, dat eveneens bezig is met de ontwikkeling van een coronavaccin. “Sterker nog: als we toch het voorbeeld van de griepvaccins aanhalen; deze zijn verhoudingsgewijs effectiever tegen ernstige uitkomsten – bijvoorbeeld sterfte – dan tegen milde symptomatische infecties en er is geen reden om aan te nemen dat dat voor COVID-19 anders zal zijn.”
Vierde fase
En hard bewijs dat een vaccin dat de kans op een infectie aanzienlijk verkleint ook de kans op ernstige ziekte en sterfte aanzienlijk terugdringt, komt dan later. “Nadat een vaccin op de markt komt, wordt het meestal aan een extreem grote groep – in de orde van duizenden of miljoenen mensen – toegediend,” vertelt Hodgson. “In zo’n grote populatie ga je zeldzame gebeurtenissen – zoals sterfte door COVID-19 – vaker zien dan in de derde fase van klinisch onderzoek. Daarom kun je na inzet van de vaccins data verzamelen waarmee je nauwkeurig vast kunt stellen of een vaccin ernstige ziekte voorkomt of niet.”
Samengevat weten we na de derde fase van klinisch onderzoek dus niet of vaccins beschermen tegen ernstige ziekte of sterfte. Waar we wel vanuit mogen gaan, is dat ze effectief zijn en dus een verschil gaan maken in de strijd tegen SARS-CoV-2. “Hoewel gedacht wordt dat de derde fase van klinisch onderzoek niet in staat is om ons een beeld te geven van hoe effectief het vaccin tegen ernstige ziekte is, zullen de studies wel in staat zijn om ons te vertellen of het vaccin het aantal infecties kan beperken,” aldus Hodgson. “Als een vaccin dat in de derde fase van klinisch onderzoek niet kan doen, dan acht ik het erg onwaarschijnlijk dat het zal worden ingezet.”
