Naarmate mannen verouderen, verliezen hun bloedcellen soms juist datgene wat hen man maakt: het Y-chromosoom. En dat resulteert regelmatig in agressieve vormen van kanker.
Bij mensen heeft elke cel normaal gesproken één paar geslachtschromosomen. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Maar soms kunnen de mannelijke Y-chromosomen plotseling uit de bloedcellen verdwijnen. En dat heeft verstrekkende gevolgen, zo toont een nieuwe studie aan. Want hierdoor kunnen kankercellen welig tieren.
Het verlies van het Y-chromosoom
De verdwijning van het Y-chromosoom uit bloedcellen komt voornamelijk bij oudere mannen en rokers voor. “Het is de meest voorkomende menselijke mutatie, waarbij respectievelijk 10 procent, 20 procent en >50 procent van de mannen van 70, 80 en 90 jaar het volledige Y-chromosoom in >10 procent van hun bloedcellen heeft verloren,” vertelt onderzoeker Dan Theodorescu aan Scientias.nl. Het verlies van het Y-chromosoom werd twee decennia geleden ontdekt en werd lange tijd als onbelangrijk beschouwd. Maar recent hebben studies aangetoond dat het in verband kan worden gebracht met een kortere levensduur en een grotere kans op kanker. “Helaas weet nog niemand waarom het Y-chromosoom bij sommigen verloren gaat,” zegt Theodorescu. “Er bestaan enkel wat aanwijzingen dat het in verband kan worden gebracht met roken en de genetische achtergrond.”
Studie
In de nieuwe studie hebben onderzoekers het verband tussen de verdwijning van het Y-chromosoom en kanker nader bestudeerd. Want waarom zijn deze twee blijkbaar onlosmakelijk met elkaar verbonden? De onderzoekers voerden verschillende diepgaande studies uit, waarbij ze zowel kankercellen bij dieren als menselijke tumoren bestudeerden. En het team ontdekte uiteindelijk dat het verlies van het Y-chromosoom kankercellen helpt om het immuunsysteem van het lichaam te omzeilen.
Immuunsysteem
Dit betekent dat wanneer het Y-chromosoom uit bloedcellen verdwijnt, het vermogen van het lichaam om kanker te bestrijden, wordt belemmerd. Dit resulteert vervolgens regelmatig in agressieve blaaskanker. “Onze studie legt voor het eerst een verband tussen het verlies van het Y-chromosoom en de reactie van het immuunsysteem op kanker,” zegt Theodorescu. “We ontdekten dat het verlies van het Y-chromosoom ervoor zorgt dat blaaskankercellen het immuunsysteem kunnen ontwijken en zeer agressief kunnen groeien.”
Blaaskanker is een ernstige ziekte, waarbij een kwaadaardige tumor in de blaas groeit. Deze aandoening komt bijna drie keer vaker bij mannen voor dan bij vrouwen. Het vervelende is dat de ziekte vaak pas klachten geeft als de tumor er al langer zit. Blaaskanker is de 10e meest voorkomende vorm van kanker. In 2020 werden er wereldwijd zo’n 549.000 gevallen gemeld, waarvan er 200.000 mensen overleden.
De onderzoekers bestudeerden de tumoren vervolgens in meer detail. En dat heeft tot verdere nieuwe inzichten geleid. “We ontdekten dat het verlies van Y-chromosoom de T-celfunctie verandert,” legt Theodorescu uit. “Het put in feite de T-cellen uit.”
T-cellen
Het betekent dat T-cellen eigenlijk niet meer goed hun werk kunnen doen. En dat is desastreus. T-cellen zijn namelijk afweercellen, die proberen de kankercellen in het lichaam op te ruimen. Ze herkennen de kankercellen met hun ‘voelspriet’, de T-celreceptor. De voelspriet op de T-cel controleert of cellen er anders uitzien dan normaal. Als de voelspriet een kankercel herkent, maakt de T-cel stoffen aan om de kankercel te doden. Maar wanneer T-cellen op non-actief worden gezet, kunnen ze ook geen kankercellen meer bestrijden. “En zonder T-cellen om kanker te bestrijden, groeit de tumor agressief,” aldus Theodorescu.
Andere vormen van kanker
Al met al laten de onderzoekers zien hoe het verlies van het Y-chromosoom kan leiden tot een agressieve vorm van blaaskanker. Het team veronderstelt dat de verdwijning van het mannelijk geslachtschromosoom een door tumorcellen ontwikkelde adaptieve strategie is om het immuunsysteem te omzeilen en in meerdere organen te overleven. En mogelijk gaat het niet alleen om blaaskanker. “Voorlopige gegevens tonen aan dat het verlies van het Y-chromosoom ook kan leiden tot een agressieve vorm van prostaatkanker,” zegt Theodorescu.
Achilleshiel
Gelukkig hebben deze agressieve kankers ook een achilleshiel. “Ze zijn gevoeliger voor een behandeling die ‘immunotherapie met checkpointremmers’ wordt genoemd in vergelijking met kankers met een intact Y-chromosoom,” vertelt Theodorescu. “Dit is één van de meest voorkomende vormen van immunotherapie bij kanker in het algemeen.” Deze therapie keert T-celuitputting om en activeert het afweersysteem. Hierdoor wordt het immuunsysteem dus weer in staat gesteld om kanker te bestrijden.
Tests
De nieuw opgedane inzichten dragen bij aan ons basisbegrip van de biologie van kanker. En daarom kunnen ze weleens verstrekkende gevolgen hebben voor de toekomstige behandeling van deze slopende ziekte. “We zouden voortaan kunnen testen op het verlies van het Y-chromosoom,” oppert Theodorescu. “Mogelijk kunnen we dan beter voorspellen welke patiënten in aanmerking komen voor een behandeling met checkpointremmers. Dit past in het plaatje van de ‘precisiegeneeskunde’.” Hiermee wordt binnen de gezondheidszorg bedoeld dat de medische behandeling wordt afgestemd op de individuele kenmerken van een patiënt en iedereen ‘op maat’ wordt bediend. “Hierdoor kunnen we patiënten de meest effectieve behandelingen bieden, terwijl we tegelijkertijd geen patiënten behandelen die er geen baat bij hebben,” stelt Theodorescu.
Voorkomen
Verder onderzoek is nodig om het ontdekte verband tussen de verdwijning van het mannelijk geslachtschromosoom en de uitputting van T-cellen nog beter te begrijpen. “Als we die mechanica doorgronden, zouden we zelfs de uitputting van T-cellen volledig kunnen voorkomen,” zegt Theodorescu. “Nu kan het gedeeltelijk worden teruggedraaid met checkpointremmers, maar als we het in de eerste plaats kunnen voorkomen, ziet de prognose van kankerpatiënten er veel beter uit.”
Vrouwen
Hoewel vrouwen geen Y-chromosoom hebben, zegt Theodorescu dat de bevindingen uit deze studie mogelijk ook voor hen implicaties hebben. Het Y-chromosoom bevat namelijk een reeks verwante genen op het X-chromosoom, en deze kunnen een rol spelen bij zowel vrouwen als mannen. Aanvullend onderzoek is nodig om te bepalen wat die rol zou kunnen zijn.
Met de studie hebben onderzoekers een al langer bestaand vermoeden bevestigd. “We hebben nu voor het eerst aangetoond dat de verdwijning van het Y-chromosoom een tumor het vermogen geeft om het immuunsysteem te omzeilen,” vat Theodorescu samen. “Voor zover wij weten, is dit de eerste keer dat we een oorzaak-gevolg-relatie tussen het verlies van het Y-chromosoom en agressieve kankergroei hebben aangetoond. Vóór onze studie was dit slechts een mogelijk verband.” Volgens de onderzoeker is het heel belangrijk dat we dit nu weten. “De fundamentele nieuwe kennis die we hier presenteren, kan verklaren waarom bepaalde kankers ernstiger zijn bij mannen of vrouwen en hoe ze het beste kunnen worden behandeld,” betoogt Theodorescu. “Het illustreert dat het Y-chromosoom meer doet dan enkel het biologische geslacht van de mens bepalen.”
