Het bijzondere van de lever is zijn zelfherstellende vermogen. Je kunt een flink stuk wegsnijden en hij groeit gewoon weer aan. Maar bij mensen die langdurig overmatig drinken werkt dat op een gegeven moment niet meer. Zelfs als ze volledig stoppen met alcohol, komt de regeneratie niet meer op gang.
Wetenschappers van de University of Illinois en Duke University ontdekten wat er precies aan de hand is: er gaat iets faliekant mis met RNA-strengen in de lever. Ook denken de Amerikanen een manier te hebben gevonden om dit probleem te verhelpen.
De stille sloper
Alcoholgerelateerde leverziekten, zoals hepatitis en cirrose, zijn wereldwijd verantwoordelijk voor bijna 3 miljoen doden per jaar. Daarmee zijn ze de belangrijkste oorzaak van levergerelateerde sterfte. Uiteindelijk houdt het lichaam bij dit soort aandoeningen ermee op, omdat de lever zijn herstellende vermogen en zijn functies verliest. Wetenschappers tastten echter in het duister over het hoe en waarom. “We weten al langer dat de lever stopt met functioneren en regenereren bij patiënten met alcoholgerelateerde hepatitis en cirrose, zelfs als ze geen alcohol meer drinken, maar we wisten niet waarom”, legt biochemieprofessor Auinash Kalsotra uit.
Kink in de kabel
Levercellen maken een bijzondere transformatie door om zichzelf te kunnen herstellen. Ze zetten hun genexpressie terug naar een soort foetaal stadium, vermenigvuldigen zich en veranderen vervolgens weer in volwassen, volledig functionele cellen. Bij gezonde levers werkt dit systeem feilloos. Maar in aangetaste levers zagen de onderzoekers dat cellen halverwege vastlopen. “Het zijn geen volwassen functionele cellen, maar ook geen zichzelf delende voorlopercellen. Daardoor neemt de druk op de resterende cellen alleen maar toe. Uiteindelijk belandt alles in een soort vruchteloos quasi-stadium en dat leidt onherroepelijk tot leverfalen”, aldus onderzoekers Ullas Chembazhi en Sushant Bangru.
De reden van dit falen ligt in het proces waarbij cellen eiwitten maken. Het DNA geeft instructies door via RNA, dat vervolgens in de cel in specifieke eiwitten wordt omgezet. Daarbij vindt een belangrijk proces plaats: splicing, waarbij stukjes RNA worden ‘geknipt en geplakt’ tot een bruikbaar geheel. In zieke levers gaat dit helemaal mis. “We zagen dat splicing van RNA op grote schaal verkeerd gaat bij mensen die lijden aan alcoholgerelateerde leverziekte. Dit treft duizenden verschillende genen”, zegt Kalsotra. “We zien dat eiwitten wel het daglicht zien, maar op de verkeerde plek in de cel belanden. En daar functioneren ze niet.”
ESRP2
Het draait allemaal om het ontbreken van het eiwit ESRP2, dat normaal gesproken zorgt voor correct splicen. Zonder ESRP2 worden genetische instructies verkeerd in elkaar gezet. De onderzoekers ontdekten dat ontstekingsstoffen, die vrijkomen als de lever alcoholschade probeert op te ruimen, de productie van ESRP2 onderdrukken. Met andere woorden: het lichaam saboteert onbedoeld zijn eigen herstel. Om deze hypothese te testen, behandelden de onderzoekers levercellen met een molecuul dat de receptor van een van die ontstekingsstoffen blokkeerde. Het gevolg was dat het ESRP2-niveau zich herstelde en het splicen weer correct verliep. Het medische team spreekt van een doorbraak en meldt vol trots dat hiermee mogelijk voor het eerst een therapie tegen de vernietigende gevolgen van alcoholgerelateerde leverziekte kan worden ontwikkeld.
Hoop voor miljoenen patiënten
Tot nu toe is levertransplantatie vaak de enige levensreddende optie bij patiënten met ernstig alcoholgerelateerd leverfalen. Maar dat is een zware ingreep en donorlevers liggen niet bepaald voor het oprapen. Levend doneren is ook zeker niet eenvoudig. Daar zitten allerlei gezondheidsrisico’s aan. Het idee dat de fout bij RNA-splicing ligt en mogelijk gecorrigeerd kan worden via het blokkeren van bepaalde receptoren, is volgens Kalsotra een ‘gamechanger’. “Ik heb er alle vertrouwen in dat deze ontdekking een startpunt vormt voor toekomstige klinische studies. We kunnen deze verkeerd gesplicete RNA-strengen gebruiken als diagnostische markers en hopelijk behandelingen ontwikkelen die de ontsteking afremmen. Als we de splicingfouten kunnen corrigeren, kunnen we het herstel ook weer aanzwengelen en de beschadigde levers weer op gang helpen.”
Een nieuwe kijk op leverziekten
Het onderzoek verandert de kijk op alcoholgerelateerde leverziekten. Waar het orgaan jarenlang werd gezien als een passief slachtoffer van overmatig drinken, blijkt nu dat het vooral vastloopt door een verkeerd herstelprogramma. De hoop is dat miljoenen terminaal zieke mensen in de toekomst kunnen genezen met innovatieve therapieën die het zelfherstellend vermogen van de lever weer op gang trekken.
Alcohol en de lever: de stille epidemie in Nederland
In Nederland vormen alcoholgerelateerde leverziekten een groeiend probleem. Jaarlijks belanden ruim 4000 mensen in het ziekenhuis met ernstige leveraandoeningen die direct terug te voeren zijn op overmatig drinken. Vooral levercirrose (verlittekening van het leverweefsel) komt steeds vaker voor. Het lastige is dat de klachten zich pas laat openbaren: vermoeidheid, geelzucht en buikvocht treden vaak pas op als de schade onomkeerbaar is.
Volgens het RIVM sterven er in Nederland ieder jaar bijna 2000 mensen aan ziekten die verband houden met alcoholgebruik, waarvan een groot deel levergerelateerd is. Daarbij speelt niet alleen langdurig zwaar drinken een rol, maar ook het steeds populairder geworden bingedrinken onder jongeren.
Artsen waarschuwen dat alles draait om preventie en vroeg ingrijpen: minder drinken betekent minder kans op blijvende leverschade. Voor patiënten met ernstige schade is een levertransplantatie tot op de dag van vandaag de enige optie, maar donororganen zijn schaars.
