Mensen en chimpansees zijn bijna hetzelfde, althans wat hun DNA betreft: slechts 1 procent is anders. En het is natuurlijk het interessantst om naar die genetische verschillen te kijken: wat maakt met name onze hersenen zoveel ontwikkelder? 

Daarvoor onderzochten wetenschappers de zogenoemde HAR’s, human accelerated regions, oftewel de delen van het genoom met een onverwacht groot aantal verschillen tussen mensen en chimpansees. Deze HAR’s waren duizenden jaren lang stabiel bij zoogdieren, maar veranderden bijzonder snel in de eerste mensen. Wetenschappers hebben zich lang afgevraagd waarom deze stukjes DNA zo snel wijzigden en hoe de variaties ervoor zorgden dat mensen zo anders werden dan andere primaten.

Ineens alles anders
Onderzoekers van het Amerikaanse Gladstone Institute hebben duizenden HAR’s geanalyseerd van mensen en chimpansees en ontdekten dat veel van de wijzigingen die tijdens de menselijke evolutie ontstonden een tegengesteld effect hadden. “Dit helpt om een antwoord te vinden op de vraag waarom HAR’s zo snel evolueerden nadat ze miljoenen jaren lang hetzelfde waren gebleven”, zegt hoofdonderzoeker Katie Pollard. “De ene variatie in een HAR zorgde mogelijk voor te veel activiteit, waarna die weer afgezwakt moest worden.” Het te veel aan activiteit vergrootte mogelijk de kans op psychiatrische aandoeningen. Daarvoor werd dan met nieuwe variaties gecompenseerd. De bevindingen hebben volgens haar gevolgen voor het begrip van de menselijke evolutie.

Enhancers
Pollard ontdekte HAR’s voor het eerst in 2006 toen ze het genoom van mensen en chimpansees vergeleek. Ze toonde aan dat het overgrote deel van deze HAR’s geen genen zijn, maar zogenoemde enhancers. Dit zijn delen van het genoom die de activiteit van genen reguleren. En het is juist deze enhancer-functie die Pollard met haar team nader wilde onderzoeken. Vroeger zou dat moeten gebeuren door bij muizen HAR’s een voor een te testen. Maar met hulp van machine learning kan dat nu veel sneller. Honderden bekende enhancers zijn in een computerprogramma gestopt zodat het patronen kon identificeren die voorspelden of een stukje DNA een enhancer was of niet. Uit het model kwam naar voren dat een derde van de HAR’s de ontwikkeling van de hersenen reguleerde.

Meelifters 
Wat de onderzoekers wilden achterhalen is in hoeverre alle variaties nodig zijn om het verschil te maken tussen mensen en chimpansees en welke variaties belangrijker zijn dan andere. “We vragen ons al heel lang af of alle HAR-varianten nodig zijn om ze anders te laten functioneren bij mensen of dat sommige veranderingen meeliften met belangrijkere HAR’s”, legt Pollard uit.

Om dit te testen werd een tweede machine-learningmodel ontwikkeld. Dit voorspelde dat 43 procent van de HAR’s twee of meer varianten bevatte met grote tegengestelde effecten: sommige varianten maakten een HAR een sterkere enhancer, terwijl andere veranderingen de HAR juist verzwakten. Dit resultaat verraste de onderzoekers, die hadden verwacht dat alle veranderingen de enhancer in dezelfde richting zouden duwen, of dat sommige meelifters geen enkel effect zouden hebben.

RNA-sequensen 
Om de opmerkelijke onderzoeksresultaten te bevestigen combineerden de onderzoekers iedere HAR met een kleine DNA-code. Iedere keer wanneer een HAR actief was en de expressie van een gen versterkte, werd de barcode omgezet in een stukje RNA. Daarna gebruikten de onderzoekers RNA-sequensing om te analyseren hoeveel van de barcode aanwezig was in een cel. Dat is namelijk een indicator van hoe actief de HAR was in die cel.

“Dit is een veel beter meetbare methode, omdat we exacte hoeveelheden van de barcode hebben in plaats van microscoopafbeeldingen”, reageert een van de onderzoekers. “We kunnen bovendien naar veel meer HAR’s kijken, wel honderden in één experiment.”
De eerdere onderzoeksresultaten werden bevestigd na experimenten bij meer dan 700 HAR’s: de HAR-varianten bij mensen hadden opnieuw tegenovergestelde effecten.

Psychiatrische aandoeningen
Dat de HAR-varianten touwtje trekken met elkaar past goed bij een theorie die al langer bestaat over de menselijke evolutie, namelijk dat de grotere intelligentie van onze soort ook de reden is dat we psychiatrische ziektes hebben. “Wat dit soort patronen duidelijk maken is iets dat we compenserende evolutie noemen”, zegt Pollard. “Er ontstond een grote verandering in een enhancer, maar die was mogelijk te groot en leidde tot schadelijke bijwerkingen, dus de verandering werd teruggedraaid. Dat is waarom we tegengestelde effecten zien.”

Klok niet terugdraaien
Als de oorspronkelijke veranderingen in de HAR’s tot een grotere intelligentie leidden met als bijwerking een grotere kans op psychische ziektes, zorgden de daaropvolgende compenserende veranderingen er mogelijk voor dat de kans op psychiatrische aandoeningen weer kleiner werd, speculeert Pollard. Vervolgonderzoek moet uitwijzen hoe HAR’s bijdragen aan de evolutie van psychiatrische ziektes. Mogelijk kunnen daardoor ook nieuwe behandelingen voor deze aandoeningen worden ontwikkeld, vermoedt de onderzoekster.

“We kunnen de klok niet terugdraaien en dus niet precies weten wat er gebeurde tijdens de evolutie”, zegt Pollard. “Maar we kunnen wel allerlei wetenschappelijke technieken gebruiken om te simuleren wat er mogelijk gebeurd is en identificeren welke DNA-veranderingen het beste de unieke aspecten van het menselijk brein kunnen verklaren, inclusief zijn aanleg voor psychiatrische aandoeningen.”