Superbugs – bacteriën die bestand zijn tegen vrijwel alle antibiotica – dreigen een gevaar te worden voor de volksgezondheid. Niet voor niets zoeken wetenschappers al jaren naar een oplossing. Die hebben ze nu mogelijk gevonden in de vorm van een synthetisch antibioticum. Het werkt onder meer tegen Salmonella en E. coli.
Onderzoekers van Duke University zijn decennia bezig geweest om een nieuw antibioticum te ontwikkelen dat werkt tegen dergelijke gram-negatieve bacteriën. Hun huidige uitvinding – een synthetisch molecuul – werkt door ervoor te zorgen dat de bacterie zijn buitenste vetlaag, zijn soort van huid dus, niet kan vormen. “Als je de synthese van het buitenmembraan van de bacterie verstoort, kan die niet overleven”, zegt hoofdonderzoeker Pei Zhou. En dat is dus precies wat het synthetische antibioticum doet. “Ons molecuul is erg goed en erg krachtig.”
Een snelle killer
Het heet LPC-233 en blijkt uitermate goed in staat om de lipide biosynthese van het buitenmembraan van elke geteste gram-negatieve bacterie te vernietigen. In totaal is LPC-233 getest tegen 285 bacteriestammen, inclusief een aantal dat compleet resistent is voor antibiotica en hij wist ze allemaal te doden. En snel ook. “LPC-233 kan de levensvatbaarheid van bacteriën binnen vier uur met 100.000 keer verminderen”, aldus Zhou. Het molecuul is ook sterk genoeg om te overleven tot in de urinewegen, nadat het oraal is ingenomen. Dat maakt het een heel geschikt middel tegen hardnekkige urineweginfecties.
Muizen gered
Tests met hoge concentraties van het molecuul tonen ‘buitengewoon lage aantallen spontane resistente mutaties bij deze bacteriën’, klinkt het in de paper. In dierenstudies was LPC-233 enorm succesvol. Muizen kregen een normaal gesproken dodelijke dosis van multiresistente bacteriën en werden gered door het nieuwe middel.
De uitvinder
Al sinds de jaren tachtig wordt er aan de ontwikkeling van het molecuul gewerkt. De inmiddels overleden wetenschapper Christian Raetz begon er ooit mee. Hij stapte over van Duke University naar farmaceut Merck &Co om een geschikt medicijn te gaan produceren op basis van zijn ontdekking. Het bleek echter alleen te werken tegen E. coli en was daarmee commercieel gezien niet interessant genoeg. Daarop kwam de wetenschapper weer terug naar Duke. “Hij rekruteerde mij om aan dit enzym verder te werken, in het begin enkel vanuit het structureel biologische perspectief”, zegt Zhou, die in 2001 naar de Amerikaanse universiteit kwam.
Zhou en Raetz wisten samen de structuur van het PpxC-enzym te ontrafelen en onthulden moleculaire details van een aantal potentiële inhibitors. “We realiseerden ons dat we het bestanddeel konden aanpassen om het te verbeteren”, legt Zhou uit. Maar dat ging nog niet zo gemakkelijk. Het eerste onderzoek naar LpxC-remmers bij mensen mislukte, vanwege cardiovasculaire toxiciteit, oftewel: het middel bleek schadelijk voor hart en bloedvaten. Het vervolgonderzoek was er dus met name op gericht om dit soort cardiovasculaire effecten te voorkomen en ondertussen de werkzaamheid van de stof te behouden.
De winnaar
De onderzoekers werkten aan meer dan tweehonderd verschillende versies van de enzymremmer. Ze probeerden het middel almaar veiliger en krachtiger te maken. Allerlei moleculen werkten in verschillende mate, maar er was één winnaar: nummer 233.
LPC-233 past op een bindingsplaats van het LpxC-enzym en voorkomt dat het zijn werk kan doen. “Het past op de juiste manier, zodat de vorming van de lipide wordt voorkomen”, zegt Zhou. “We blokkeren het systeem.”
Wat het molecuul nog sterker maakt, is dat het in twee stappen werkt, legt Zhou uit. Na de binding met LpxC, verandert de enzymremmer zijn vorm een beetje, zodat het een nog stabieler complex wordt.
Testen bij mensen
Dit proces duurt langer dan de levensduur van de bacteriën. “We denken dat dit bijdraagt aan de krachtige werking aangezien het een semipermanent effect heeft op het enzym”, zegt de wetenschapper. “Zelfs nadat het middel is verwerkt door het lichaam, wordt het enzym nog verstoord vanwege het extreem trage dissociatieproces van de inhibitor.”
Het klinkt als een geweldige oplossing voor een ingewikkeld en ernstig probleem. Het zou natuurlijk fantastisch zijn als er een middel is tegen de zogenoemde superbugs. Er zijn dan ook al diverse patenten aangevraagd en de wetenschappers hebben een bedrijf gevonden dat met hen de eerste onderzoeken bij mensen wil gaan doen. “Al deze studies zijn uitgevoerd bij dieren”, zegt Zhou. “Uiteindelijk moet de veiligheid voor hart en vaten getest worden op mensen.”
