Er zit veel meer DNA-materiaal in onze cellen dan alleen ons genenpakket. Zo bewegen de ‘transposons’ bijvoorbeeld ook vrij door het genoom. Het nut van dit ‘egoïstische DNA’ was tot nog toe onduidelijk. Maar naar nu blijkt spelen deze DNA-elementen een cruciale rol bij de vroege menselijke ontwikkeling. Zonder transposons is er geen leven mogelijk.
Deze vondst gooit onze eerdere kennis over deze mysterieuze DNA-fragmenten flink overhoop. “Vaak worden transposons gezien als een soort virussen, die onze cellen kapen om zichzelf te verspreiden”, zegt hoofdonderzoeker Miguel Ramalho-Santos van het Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute (LTRI) in Toronto. “Maar wat we nu hebben ontdekt, is dat deze elementen niet slechts parasieten zijn in ons genoom, maar juist essentieel zijn voor de vroege ontwikkeling van mens en dier.” De transposons spelen een sleutelrol bij de ontwikkeling van menselijke embryocellen. Zonder transposons vallen de cellen terug naar eerdere stadia en stokt de groei.
Wat is LINE-1?
De onderzoekers richtten zich vooral op een specifieke groep transposons, bekend als LINE-1, oftewel Long Interspersed Nuclear Element-1. Deze LINE-1-elementen vormen ongeveer 20 procent van al ons genetisch materiaal, terwijl onze eigen genen nog niet eens 2 procent van het genoom uitmaken. Wat LINE-1-elementen zo bijzonder maakt, is dat ze in staat zijn om zich te vermenigvuldigen en zichzelf op nieuwe plekken in het genoom te nestelen. Vanwege hun neiging om de genfunctie te verstoren, worden ze vaak bestempeld als ‘zelfzuchtig DNA’.
Tot kort geleden ging men ervan uit dat deze elementen vooral schadelijk waren, omdat ze bijdragen aan ziektes als hemofilie, neurologische aandoeningen en kanker. Maar de studie van onderzoeker Juan Zhang bracht iets nieuws aan het licht: in de vroege stadia van een embryo zijn LINE-1-elementen verrassend actief. Dit roept de vraag op waarom dit ‘gevaarlijke’ DNA juist in deze gevoelige fase van de ontwikkeling aanstaat.
Wat gebeurt er als je LINE-1 uitschakelt?
Om dit raadsel op te lossen, besloot Zhang om de expressie van LINE-1 in gekweekte menselijke embryonale stamcellen te remmen. Het resultaat? De cellen keerden terug naar een primitievere ontwikkelingsfase: het achtcellige stadium, waarin alle acht cellen nog identiek en ‘totipotent’ zijn. Dit houdt in dat ze de potentie hebben om zowel uit te groeien tot het embryo als tot de placenta. Na dit stadium kunnen de embryonale stamcellen nog wel alle foetale cellen vormen, maar hun vermogen om bij te dragen aan de placenta neemt sterk af.
Onverwachte rol
Uit verdere experimenten bleek dat de RNA-berichten van LINE-1 fungeren als een soort geraamte dat het DNA in de driedimensionale ruimte van de celkern organiseert. Dit maakt het mogelijk om chromosoom 19 – waarop zich belangrijke genen voor het achtcellige stadium bevinden – te verplaatsen naar een deel van de celkern waar genen worden stilgelegd. Zo zorgen de LINE-1-elementen ervoor dat het embryo zich probleemloos verder kan ontwikkelen richting de volgende fase. “Onze resultaten laten zien dat LINE-1 de genexpressie reguleert op een cruciaal moment in de ontwikkeling, juist wanneer het embryo zijn cellen begint te specialiseren richting verschillende functies. Dit is geen toevallige gebeurtenis, maar een cruciaal evolutionair mechanisme”, legt Zhang uit.
Wat deze ontdekking extra verrassend maakt, is dat LINE-1-elementen hier niet hun gebruikelijke truc uithalen van rondspringen in het genoom om zo en passant schadelijke mutaties te veroorzaken. In plaats daarvan bevorderen ze juist de normale ontwikkeling van het embryo.
Grensverleggende inzichten
Dit fundamentele onderzoek heeft belangrijke implicaties voor vruchtbaarheidsbehandelingen en het gebruik van stamcellen in de regeneratieve geneeskunde. Daarnaast opent het de deur voor verder onderzoek naar de rol van LINE-1 bij ziektes zoals neurologische aandoeningen en kanker. Directeur van het LTRI Anne-Claude Gingras vat het belang van deze ontdekking mooi samen: “Dit onderzoek laat zien hoeveel we kunnen leren over de menselijke ontwikkeling en de rol van deze raadselachtige DNA-elementen. De functies van transposons beginnen pas net in de medische wereld door te dringen. Dit zijn dus grensverleggende inzichten in de menselijke biologie.”