Kleine, ‘zwevende’ DNA-ringen, ook wel ‘extrachromosomaal DNA (ecDNA)’ genoemd, blijken al heel vroeg op te duiken bij de ontwikkeling van een hersentumor. Vooral ringen met het kankergen EGFR lijken een hoofdrol te spelen.
Het betreft hier specifiek de ontwikkeling van een glioblastoom – de meest voorkomende en agressieve vorm van volwassen hersenkanker. Uit het onderzoek blijkt dat ecDNA soms zelfs ontstaat voordat er op scans een duidelijke tumor zichtbaar is. Eenmaal aanwezig geven ze de tumor daarna een voorsprong in groei, aanpassingsvermogen en therapieresistentie. De resultaten van het onderzoek zijn te vinden in Cancer Discovery. Uit het onderzoek blijkt dat ecDNA geen toevallige bijzaak is, maar een vroege aanjager van de ziekte die mogelijk nieuwe kansen biedt voor eerdere opsporing en gerichtere behandeling.
EGFRvIII
ecDNA bestaat uit ronde stukjes DNA die los van onze chromosomen in de cel rondzweven. In die ringen kunnen ‘kankergenen’ meeliften, waardoor ze in hoge aantallen aanwezig zijn en heel actief worden afgelezen. Het onderzoek laat zien dat ecDNA in glioblastomen vaak het gen EGFR bevat – een bekende motor achter celgroei. In meerdere gevallen dook EGFR-ecDNA al in een vroeg stadium op, soms nog vóór daadwerkelijke tumorvorming. Daarna volgden geregeld extra veranderingen en mutaties, zoals de variant EGFRvIII, die de tumor nog agressiever en resistenter maken. Opvallend is ook dat één ecDNA-ring meer dan één kankergen kan dragen. Dit is interessant omdat zo’n ‘combinatiering’ het verloop van de ziekte verder kan sturen en kan beïnvloeden hoe een tumor op therapie reageert.
Om die vroege gebeurtenissen zichtbaar te maken, kozen de onderzoekers voor een aanpak die doet denken aan archeologie. In plaats van één stukje weefsel te analyseren, ‘groeven’ ze op meerdere plekken in en rondom de tumor. Zo konden ze de genetische mozaïekstructuur in kaart brengen. Met computermodellen werden vervolgens miljoenen scenario’s doorgerekend om te reconstrueren wanneer de eerste ecDNA-ringen ontstonden, hoe ze zich door het tumorweefsel verspreidden en welke rol ze speelden in de toegenomen agressiviteit. Uit die reconstructie kwam een consistent patroon naar voren: ecDNA verschijnt vaak vroeg en geeft de tumor daarna een evolutionair voordeel.
Nieuwe kansen
Dat inzicht zorgt mogelijk voor nieuwe behandelkansen. Tussen de eerste verschijning van EGFR-ecDNA en het moment waarop agressievere varianten zoals EGFRvIII ontstaan, lijkt een periode te bestaan waarin vroegtijdige detectie en ingrijpen mogelijk zou moeten zijn. Als onderzoekers erin slagen een betrouwbare test te ontwikkelen die vroeg EGFR-ecDNA kan aantonen – bijvoorbeeld via een toekomstige bloedtest – zou dat de deur openen naar eerder behandelen, voordat de tumor zich extra wapent tegen therapie. Voor een ziekte met een sombere prognose en een gemiddelde overleving rond 14 maanden is dat een veelbelovende gedachte, al blijft dat voorlopig nog echt een onderzoeksdoel en geen werkelijkheid.
De studie onderstreept bovendien het belang van maatwerk. Omdat ecDNA meerdere kankergenen kan herbergen en tumoren door de tijd heen veranderen kan het ecDNA-profiel bepalend zijn voor wat de beste behandeling zou zijn. Het idee is om de tumor als een evoluerend systeem te benaderen: niet één momentopname bepaalt de behandeling, maar een dynamisch beeld van welke DNA-ringen aanwezig zijn, hoe ze verschuiven, en welke varianten opduiken onder druk van therapie.
Vervolgonderzoek
Volgens de onderzoekers blijven er vooralsnog genoeg vragen over. Zo is momenteel nog niet bekend hoe verschillende behandelingen het aantal en type ecDNA-ringen beïnvloeden. Daarnaast vragen de onderzoekers zich ook af of we de vorming en functie van deze ringen gericht kunnen remmen zonder hierbij gezonde cellen te schaden. En natuurlijk de hamvraag: hoe kunnen deze resultaten uiteindelijk het beste omgezet worden naar betrouwbare behandelingen? Het team is van plan om deze vragen tijdens een vervolgonderzoek te beantwoorden. Wat nu al duidelijk wordt: door de ontstaansgeschiedenis van ecDNA te ontrafelen, komt een eerder en slimmer ingrijpen tegen deze verwoestende ziekte dichterbij.
