Het is een knap knutselwerkje: een muis met twee vaders heeft de volwassenheid bereikt. Stamcelwetenschappers spreken van een doorbraak.
Met behulp van embryonale stamceltechnieken wisten ze een aantal genetische barrières te doorbreken die uniseksuele voortplanting bij zoogdieren tot nu toe onmogelijk maakten.
Eerdere pogingen om muizen met twee vaders te maken liepen mis omdat de embryo’s slechts tot een bepaald ontwikkelingsstadium groeiden waarna ze stopten.
Dit onderzoek, onder leiding van Wei Li van de Chinese Academie van Wetenschappen (CAS) in Beijing, heeft een oplossing gevonden door zich te richten op imprinting-genen. Deze genen spelen een cruciale rol bij de regulatie van genexpressie en bleken een belangrijk struikelblok voor uniseksuele voortplanting. “Dit werk biedt nieuwe inzichten voor stamcelonderzoek en regeneratieve geneeskunde”, reageert Li trots. “Imprinting-genen vormen een fundamentele uitdaging bij uniseksuele voortplanting bij zoogdieren”, vult onderzoeker Qi Zhou aan. “Zelfs wanneer we bi-moederlijke of bi-vaderlijke embryo’s kunstmatig construeren, falen ze vaak in hun ontwikkeling vanwege deze genen.”
Wat zijn imprinting-genen?
Dit zijn genen waarvan de expressie afhangt van de ouderlijke herkomst. Slechts één kopie van een imprinting-gen is actief: de vaderlijke of moederlijke, terwijl de andere wordt uitgeschakeld door epigenetische modificaties. Ze spelen een cruciale rol in embryonale ontwikkeling en groeiregulatie, maar kunnen afwijkingen veroorzaken bij verkeerde imprinting of manipulatie.
Maar hoe kan dit allemaal, zul je denken, er is toch een eitje nodig voor voortplanting bij zoogdieren? Dat wordt opgelost door eicellen te generen uit pluripotente stamcellen (cellen die zich kunnen ontwikkelen tot bijna alle celtypen in het lichaam) via ovariumorganoïden. Oftewel nog voor een dier een mannetje of vrouwtje wordt, zijn er stamcellen die beide richtingen op kunnen. De eicellen werden vervolgens bevrucht met zaadcellen van een ander mannetje. Deze aanpak leidde echter tot imprinting-afwijkingen, omdat de homologe chromosomen – die zich tijdens de meiose delen – bij hetzelfde geslacht vandaan kwamen. Deze afwijkingen resulteerden in ernstige ontwikkelingsproblemen.
Homologe chromosomen en meiose
Homologe chromosomen zijn chromosomenparen die dezelfde genen bevatten op dezelfde plaatsen, maar niet noodzakelijk dezelfde versie van die genen (allelen). Eén chromosoom van elk paar is afkomstig van de vader en één van de moeder. Ze zijn essentieel voor genetische variatie tijdens de voortplanting. Meiose is een speciaal type celdeling waarbij het aantal chromosomen wordt gehalveerd, van diploïd (met twee sets chromosomen) naar haploïd (met één set chromosomen). Dit proces vindt plaats in geslachtscellen, zoals zaad- en eicellen.
Twintig genen aangepast
In het nieuwe onderzoek hebben de wetenschappers twintig imprinting-genen individueel aangepast met behulp van allerlei ingewikkelde genetische technieken. Hierdoor konden ze wél dieren creëren die volwassen werden, terwijl ze zijn voortgekomen uit twee mannetjes. Bovendien leidde deze aanpassingen tot stamcellen met een stabielere pluripotentie.
“Onze bevindingen tonen aan dat imprinting-afwijkingen de belangrijkste belemmering zijn voor uniseksuele voortplanting bij zoogdieren”, zegt Guan-Zheng Luo van de Sun Yat-sen Universiteit in Guangzhou. “Deze aanpak kan de ontwikkeling van embryonale stamcellen en gekloonde dieren aanzienlijk verbeteren, wat veelbelovende vooruitzichten biedt voor de regeneratieve geneeskunde.”
Grote uitdagingen
Maar makkelijk is het niet. Er blijven grote uitdagingen bestaan. Zo ontwikkelde nog steeds maar een kleine 12 procent van de levensvatbare embryo’s zich tot een levende muis en niet alle geboren muizen bereikten de volwassenheid door ontwikkelingsdefecten. Degenen die wel volwassen werden, hadden vaak een kortere levensduur en groeiafwijkingen. Daarnaast waren de volwassen muizen onvruchtbaar.
“Verdere aanpassingen aan imprinting-genen zouden kunnen leiden tot gezonde bi-vaderlijke muizen die levensvatbare geslachtscellen kunnen produceren en nieuwe behandelingsstrategieën bieden voor imprinting-gerelateerde ziekten”, aldus Zhi-Kun Li van CAS.
Het team wil hun onderzoek uitbreiden naar grotere dieren, zoals apen. Dit kost echter veel tijd en moeite omdat de combinatie van imprinting-genen bij apen aanzienlijk verschilt van die bij muizen. En of de technologie dan ook nog ooit toegepast kan worden op mensen, blijft zeer de vraag. Vooralsnog is dergelijke genbewerking voor voortplanting verboden. En dat is misschien maar goed ook.
