De natuur heeft vreemde kostgangers. Neem nu de levensgevaarlijke schimmel Aspergillus flavus, bekend van de archeologische horrorverhalen die opdoken na het openen van oude graftombes. Onderzoekers van de Universiteit van Pennsylvania maakten er een veelbelovend medicijn van tegen leukemie.
Aspergillus flavus is geen onbekende in de geschiedenisboeken. Na het openen van het graf van Toetanchamon in de jaren 20 volgde een reeks onverklaarbare sterfgevallen onder de opgravers, wat leidde tot geruchten over de ‘vloek van de farao’. Later werd duidelijk dat er een (bio)logische verklaring was: eeuwenoude schimmelsporen bleken verantwoordelijk voor de fatale longinfecties.
Ook in de jaren 70 van de vorige eeuw zorgde de schimmel voor paniek. Twaalf wetenschappers betraden de tombe van Casimir IV in Polen. Binnen enkele weken waren er tien overleden. De boosdoener bleek wederom A. flavus, die bij mensen met een verzwakt immuunsysteem ernstige infecties kan veroorzaken. Maar het kan verkeren: diezelfde schimmel staat nu aan de wieg van een nieuw wapen tegen kanker, met dank aan de moderne biotechnologie.
RiPP
De doorbraak draait om een klasse moleculen die bekendstaat als RiPPs — een afkorting voor ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides. Deze peptiden bestaan uit korte ketens van aminozuren die fungeren als bouwstenen van eiwitten. Ze worden in biologische cellen gemaakt en daarna mogelijk nog chemisch aangepast, waardoor ze zeer actieve eigenschappen krijgen. “Het zuiveren van deze moleculen is lastig”, legt hoofdonderzoeker Qiuyue Nie uit, wiens studie in vakblad Nature Chemical Biology verscheen. “Maar juist die complexe structuur maakt ze zo biologisch actief.” Hoewel bacteriën er duizenden produceren, zijn RiPPs uit schimmels zeldzaam. Dit komt onder andere doordat ze vaak verkeerd zijn geclassificeerd.
Combinatie van genetica en chemie
Het onderzoeksteam scande meerdere stammen van Aspergillus en identificeerde A. flavus als de meest geschikte stam. Via genetische manipulatie schakelden ze de productie van de RiPPs uit, waardoor duidelijk werd welk specifiek gen verantwoordelijk is voor de aanmaak van de peptide. Deze aanpak, een combinatie van genetische analyse en chemische detectie, werkt erg goed. Het team is van plan om in de nabije toekomst op deze manier nog veel meer schimmel-RiPPs te gaan identificeren.
Uiteindelijk wisten de onderzoekers vier varianten van een nieuw, heilzaam molecuul te isoleren. Deze zijn omgedoopt tot asperigimycines, naar de bijzondere schimmel waarin ze gevonden zijn. Twee daarvan hadden zonder enige aanpassing al een krachtig effect op leukemiecellen. De wetenschappers hebben een derde variant chemisch aangepast door een bepaalde lipide toe te voegen; dit is een vetachtig molecuul dat bijvoorbeeld ook voorkomt in koninginnengelei van bijen. Deze versie was even effectief als cytarabine en daunorubicine, twee bekende medicijnen die al tientallen jaren worden ingezet bij de behandeling van leukemie.
Hoe werkt het?
Door in leukemiecellen genen selectief in en uit te schakelen, ontdekten de wetenschappers dat het gen SLC46A3 cruciaal is voor de overleving van de bloedkanker. Dit gen zorgt voor het transporteren van stoffen uit de lysosomen. Dit zijn kleine celblaasjes die afvalstoffen afbreken of recyclen. “Dit gen fungeert als een poort”, zegt Nie. “Asperigimycines komen zo makkelijker de cel binnen en mogelijk geldt dat ook voor andere cyclische peptiden.” Dit soort stoffen zijn veelbelovend, maar in de praktijk lukt het vaak niet om voldoende materiaal op de doellocatie aan te laten komen.”
Verder onderzoek toont aan dat asperigimycines de vorming van microtubuli – de ‘skeletstructuren’ in cellen die nodig zijn voor deling – verstoren. Daardoor wordt de ongecontroleerde celdeling van kankercellen afgeremd. Bijzonder is dat andere celtypes, zoals borst-, lever- of longkankercellen, nauwelijks worden aangetast. Ook bacteriën en andere schimmels bleven ongedeerd tijdens experimenten.
Het begin van iets groots
Behalve de asperigimycines ontdekten de onderzoekers ook genetische aanwijzingen voor RiPPs in andere schimmels. Volgens Nie is de potentie enorm: “Bijna alle schimmel-RiPPs die we kennen zijn bioactief. Dit is een onontgonnen terrein.” Het team wil nu de asperigimycines testen in diermodellen en hoopt uiteindelijk klinische proeven bij mensen te starten. Onderzoeker Sherry Gao zegt het treffend: “De natuur heeft ons een ongelofelijke apotheek gegeven. Het is aan ons om haar geheimen te ontrafelen.”
