Australische onderzoekers hebben een belangrijke stap gezet in de strijd tegen erfelijke blindheid. Door stamcellen van patiënten op te kweken tot minuscule stukjes netvlies konden ze voor het eerst bewijzen hoe een specifieke genmutatie tot blindheid leidt én lieten ze zien dat gentherapie de schade misschien kan herstellen.
Voor mensen met de zeldzame oogziekte amaurosis congenita van Leber (LCA) is de diagnose vaak hard en onzeker. Deze aandoening leidt al op jonge leeftijd tot ernstig gezichtsverlies doordat de lichtgevoelige cellen in het oog niet goed werken of afsterven. Hoewel wetenschappers weten dat fouten in meer dan twintig genen deze ziekte kunnen veroorzaken, blijft de exacte oorzaak bij veel patiënten een mysterie.
Een specifiek gen, RPGRIP1, is verantwoordelijk voor ongeveer 5 tot 7 procent van de gevallen. Het probleem is echter dat bijna de helft van de mutaties die artsen in dit gen vinden, zogeheten ‘varianten van onzekere betekenis’ zijn. Artsen zien wel een afwijking in het DNA, maar weten simpelweg niet zeker of die specifieke typefout de oorzaak is van de blindheid of dat het een onschuldig verschil is. Hierdoor krijgen patiënten vaak geen definitieve diagnose en komen ze niet in aanmerking voor nieuwe behandelingen.
‘Mini-ogen’ in een schaaltje
Om deze patstelling te doorbreken, kozen onderzoekers uit Australië voor een nieuwe aanpak. Omdat je niet zomaar een stukje netvlies uit het oog van een levende patiënt kunt snijden om te bestuderen, maakten ze gebruik van stamceltechnologie. Ze namen huid- of bloedcellen van patiënten en herprogrammeerden deze tot stamcellen.
Vervolgens lieten ze deze cellen in het laboratorium uitgroeien tot zogeheten ‘retinale organoïden’. Dit zijn in feite driedimensionale klompjes levend weefsel die de structuur en functie van het menselijk netvlies nabootsen. Je kunt ze zien als ‘mini-ogen’ in een schaaltje, die precies dezelfde genetische eigenschappen hebben als de patiënt.
Transportsysteem in de cel werkt niet
Met deze mini-ogen konden de wetenschappers inzoomen op wat er nu precies misgaat in de cellen. Het RPGRIP1-gen zorgt normaal gesproken voor de aanmaak van een eiwit dat cruciaal is voor de structuur van fotoreceptoren, de cellen die licht opvangen. Dit eiwit bevindt zich in het ‘verbindende cilium’, een soort bruggetje tussen de energiefabriek van de cel en het gedeelte waar licht wordt omgezet in een signaal. De onderzoekers ontdekten dat bij de patiënten met de onduidelijke mutatie dit eiwit op de verkeerde plek zat of zelfs helemaal ontbrak. Hierdoor functioneerde het transportsysteem binnen de cel niet meer naar behoren.
Eiwitten die essentieel zijn om licht te kunnen zien konden hierdoor niet naar de juiste plek worden vervoerd. In plaats daarvan hoopten ze zich op in het cellichaam, wat zorgde voor een soort cellulaire verkeersopstopping. Dit leidde tot stress in de cellen en uiteindelijk tot het slecht functioneren van de lichtgevoelige onderdelen van het oog. Hiermee was het bewijs geleverd: de mysterieuze ‘variant van onzekere betekenis’ was wel degelijk de oorzaak van de ziekte.
Gentherapie als mogelijke oplossing
Maar het onderzoek stopte niet bij de diagnose. Nu de wetenschappers een perfect model van de zieke ogen hadden, konden ze ook direct een mogelijke oplossing testen. Ze pasten gentherapie toe op de zieke organoïden. Met behulp van een onschuldig virus (AAV) brachten ze een gezonde kopie van het RPGRIP1-gen in de cellen. De resultaten waren veelbelovend. Na de behandeling begon het RPGRIP1-eiwit weer op de juiste plek in de verbindingsbrug te verschijnen.
Het effect van de gentherapie was duidelijk zichtbaar onder de microscoop. De ‘verkeersopstopping’ van eiwitten loste op en belangrijke stoffen werden weer netjes naar het juiste deel van de cel getransporteerd. Ook de stressniveaus in de cellen daalden aanzienlijk. Dit resultaat is enorm belangrijk omdat het aantoont dat gentherapie daadwerkelijk de schade zou kunnen herstellen die door deze specifieke genetische fouten wordt veroorzaakt.
Wel nog altijd belangrijk om in het achterhoofd te houden: hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, gaat het hier uitsluitend om onderzoek in het laboratorium. Er zijn op dit moment nog geen klinische studies bij mensen uitgevoerd met deze specifieke therapie.
