Obesitas is de grootste vermijdbare oorzaak van kanker na roken, maar gek genoeg werkt immuuntherapie beter bij zwaarlijvige kankerpatiënten dan bij mensen met een gezond gewicht. Daar hebben macrofagen vermoedelijk iets mee te maken.
Hoofdonderzoeker Jeffrey Rathmell van de Amerikaanse Vanderbilt University vertelt aan Scientias.nl over de intrigerende obesitasparadox als het gaat om het ontstaan van kanker en de bestrijding ervan via immuuntherapie. Obesitas zorgt ervoor dat het aantal macrofagen in de tumoren hoger is dan bij mensen met een lager BMI. Ook heeft het eiwit PD-1, dat onderdeel van een macrofaag is, bij zwaarlijvigen de neiging om vaker de rol van ‘checkpoint’ in te nemen. En laat dat nou net een belangrijk doelwit zijn van immuuntherapieën in de vorm van checkpointremmers.
Zeven keer meer kans op baarmoederkanker
Het team van Rathmell zette eerst op een rij welke vormen van kanker vaker voorkomen bij obese mensen. “Hoeveel hoger het risico op kanker is voor zwaarlijvige patiënten, hangt af van het type kanker”, zegt de onderzoeker. “Het National Cancer Institute heeft vastgesteld dat er dertien vormen van kanker zijn die verband houden met obesitas. Het hoogste risico geldt voor baarmoederslijmvlieskanker, met 600 procent meer kans bij ernstige obesitas. Borst-, alvleesklier- en darmkanker komen zo’n 50 procent meer voor bij zwaarlijvigen. Over de gehele breedte is obesitas na roken de grootste risicofactor bij de ontwikkeling van kanker.”
De obesitas-paradox
Klein lichtpuntje: immuuntherapie werkt dus beter bij mensen met obesitas. Maar hoe kan dat? “Dit wordt de obesitasparadox genoemd, omdat de kans op kanker en de overlevingskansen na diagnose slechter zijn bij obese mensen, terwijl obesitas de gemiddelde reactie van patiënten op immunotherapie juist verbetert”, legt de Amerikaanse wetenschapper uit. “Er zijn veel gegevens uit het diabetesveld waaruit blijkt dat obesitas tot een verhoogd ontstekingsniveau leidt in het lichaam. We hebben uitgezocht hoe we deze ontstekingsreacties door middel van immuuntherapie op een positieve manier kunnen inzetten. Het ultieme doel daarbij was om de immuniteit voor kwaadaardige tumoren te versterken.”
De verschillende rollen van een macrofaag
Rathmell vertelt verder over de rol van macrofagen hierbij. “Macrofagen hebben invloed op allerlei processen in het menselijk lichaam, zowel positief als negatief. Ze kunnen de genezing bevorderen, maar ook schadelijke ontstekingen veroorzaken. Bij macrofagen die actief zijn in tumoren, komt de helende kant naar boven. Ze zien het tumorweefsel als een wond en hebben de neiging om deze schade te willen herstellen. Dit zorgt er in de praktijk voor dat de kankercellen juist een steuntje in de rug krijgen. Een belangrijk doel van ons is om die macrofagen om te zetten van het genezende type naar het type dat aanzet tot meer ontstekingsreacties. Op die manier wordt de tumor zwakker en is het mogelijk om de kanker uiteindelijk te vernietigen.”
Team macrofaag
De studie, die in Nature is gepubliceerd, toont aan dat obesitas het molecuul PD-1 van macrofagen activeert. Hierdoor voert de helende kant meer de boventoon. “Door PD-1 te blokkeren, kunnen de macrofagen overschakelen naar het aanzwengelen van ontstekingsreacties en zo de immuunreactie tegen de tumoren versterken. Het blokkeren van PD-1 bij immuuntherapie tegen kanker zorgt ervoor dat zowel macrofagen als T-cellen vrijkomen. Op deze manier ontstaat er een verhoogde anti-tumorreactie”, aldus Rathmell.
De wetenschappers hebben onderzoek gedaan bij obese en slanke muizen met kanker en daarnaast ook tumormonsters geanalyseerd van mensen met nierkanker of baarmoederslijmvlieskanker. “Onderzoek naar immuuntherapie bij kanker heeft zich tot nu toe grotendeels gericht op T-cellen, omdat dit de immuuncellen zijn die kankercellen kunnen doden”, aldus de onderzoeker. “Maar macrofagen spelen een belangrijke rol bij het beïnvloeden van wat T-cellen doen. Ik heb altijd in ‘team macrofaag’ gezeten. Macrofagen zijn een soort vuilniswagens: ze ruimen de rommel op. Ze hebben daarnaast een enorm arsenaal aan mogelijkheden om de immuunrespons te versterken en ze zijn beter te sturen en manipuleren dan andere immuuncellen”, klinkt het tot besluit.
Macrofagen zijn een type witte bloedcellen die onderdeel zijn van ons immuunsysteem. Ze werken als ‘opruimers’ en spelen een cruciale rol bij het identificeren, afbreken en verwijderen van bacteriën, vuil, dode cellen en andere externe stoffen die het lichaam binnendringen. Macro betekent groot; fagen komt van fagocytose, wat opeten betekent. Ze eten heel effectief bacteriën, schimmels en virussen op en breken ze af. Macrofagen kunnen ook informatie doorgeven aan andere afweercellen.
Wat zijn checkpointremmers?
Checkpointremmers of checkpoint-inhibitoren zijn een vorm van immuuntherapie tegen kanker. Het afweersysteem beschikt over verschillende ‘checks en balances’ die voorkomen dat immuuncellen overmatig reageren tegen het eigen lichaam. Sommige vormen van kanker maken hier gebruik van: ze beschermen zich tegen het immuunsysteem door dergelijke checkpoints te stimuleren (door PD-1 tot expressie te brengen). Door kankerpatiënten te behandelen met remmers van checkpointreceptoren, wordt als het ware de rem van het immuunsysteem gehaald, en zullen de kankercellen veel effectiever worden aangevallen.
PD-1 is een membraaneiwit dat voorkomt op diverse immuuncellen, waaronder cytotoxische T-cellen. Wanneer de PD-1-receptor door PD-1 wordt gebonden, zal de cel niet meer in actie komen. Met andere woorden, een geactiveerde PD-1-receptor houdt de immuunrespons stil.
De combinatie van checkpointremmers wordt beschouwd als een doorbraak in de immuuntherapie tegen kanker. Vooral uitgezaaide huidkanker en longkanker, tot voor kort nauwelijks behandelbaar, hebben dankzij checkpointremmers een veel betere prognose.
