Niet een toename van plaques, maar een afname van een specifiek eiwit in het hersenvocht zou volgens een nieuwe theorie aan de Ziekte van Alzheimer ten grondslag liggen.
Dat schrijft een internationaal team van onderzoekers in een onderzoeksartikel dat recent verschenen is in het Journal of Alzheimer’s Disease. In hun studie is een hoofdrol weggelegd voor een eiwit dat bèta-amyloïde wordt genoemd. Het eiwit heeft bepaalde functies in het brein die het normaliter in oplosbare vorm – dat wil zeggen in een vorm die oplosbaar is in water – uitvoert. Maar soms wordt het eiwit ook hard en klontert het samen. Dan vormt het de menigeen wel bekende amyloïde plaques.
Oplosbaar eiwit versus plaques
Die plaques worden veelvuldig met de Ziekte van Alzheimer in verband gebracht en doorgaans wordt zelfs aangenomen dat ze aan de ziekteverschijnselen ten grondslag liggen (zie kader). Maar in de studie die nu in het Journal of Alzheimer’s Disease is verschenen, deponeren wetenschappers een net iets andere theorie omtrent het ontstaan van Alzheimer. De ziekte zou niet het resultaat zijn van een toename van plaques, maar juist een afname van oplosbaar bèta-amyloïde (waar de toename van plaques vervolgens weer een consequentie van is). Dat klinkt misschien wat ingewikkeld. Maar het is eigenlijk heel simpel. De onderzoekers stellen namelijk dat oplosbaar bèta-amyloïde bijvoorbeeld door infecties of veranderingen in de stofwisseling transformeert tot amyloïde plaques. Die plaques zijn vervolgens niet de oorzaak van Alzheimer; de ziekte wordt veroorzaakt door de afname van oplosbaar amyloïde bèta.
Het idee dat amyloïde plaques voor de met Alzheimer samenhangende cognitieve problemen zorgen, ontstond meer dan 100 jaar geleden. Toen beschreef psychiater en onderzoeker Alois Alzheimer het opmerkelijke ziektebeeld van een 50-jarige vrouw; de vrouw had last van geheugenverlies, hallucinaties en verwarring. En die problemen werden alleen maar groter naarmate de tijd verstreek. Na het overlijden van de vrouw bestudeerde Alzheimer haar brein en ontdekte daar iets opmerkelijks: plaques. Het idee dat deze aan haar ziekte – die later de naam van ontdekker Alzheimer kreeg – ten grondslag lagen, was geboren.
Twijfels over de rol van de plaques
Het idee dat plaques aan Alzheimer ten grondslag liggen, staat inmiddels alweer enige tijd onder druk. “De paradox is dat zo velen van ons naarmate we ouder worden plaques in ons brein verzamelen, maar slechts relatief weinig van ons vervolgens ook dementie ontwikkelen,” vertelt onderzoeker Alberto Espay. Daarnaast zijn er de laatste jaren verschillende (klinische) studies geweest waarin gepoogd is om de amyloïde plaques in het brein van mensen terug te dringen. Sommige van die experimenten waren succesvol, maar tot een vertraging van de Ziekte van Alzheimer leidde het bijna nooit. Het idee dat niet een toename van plaques, maar een afname van bèta-amyloïde aan de ziekte ten grondslag ligt, wordt verder onderschreven door studies waarin men juist de concentratie bèta-amyloïde probeerde terug te dringen. In sommige van die klinische studies gingen Alzheimerpatiënten in plaats van vooruit juist achteruit. “Ik denk dat dat het beste bewijs is dat het beperken van de concentraties van de oplosbare vorm van dit eiwit giftig kan zijn,” aldus onderzoeker Andrea Sturchio.
Eerder onderzoek
Het is zeker niet voor het eerst dat Sturchio en collega’s de rol die plaques traditioneel in de Ziekte van Alzheimer toegewezen krijgen, in twijfel trekken. Zo publiceerde hetzelfde onderzoeksteam vorig jaar ook al een studie waaruit zou blijken dat oplosbaar bèta-amyloïde een veel belangrijkere rol speelt. Uit die studie bleek dat het cognitief functioneren van mensen nauw samenhing met de concentratie oplosbaar amyloïde-bèta. Ongeacht de opeenhoping van plaques gold namelijk dat mensen met hoge concentraties van bèta-amyloïde een goede cognitieve functie behielden, terwijl degenen met lage concentraties van dit eiwit cognitieve problemen ontwikkelden.
Mutaties
Voor hun nieuwe studie bogen wetenschappers zich over een kleine groep mensen die over mutaties beschikken die ervoor zorgen dat ze veel amyloïde plaques genereren en waarvan wordt aangenomen dat ze daardoor een verhoogde kans op Alzheimer hebben. De onderzoekers kozen er heel bewust voor om deze groep mensen te bestuderen, zo legt Sturchio aan Scientias.nl uit. Want juist de mutaties die deze mensen bezitten en het feit dat ze een verhoogde kans op Alzheimer hebben, werden eerder aangevoerd als overtuigend bewijs dat plaques aan de ziekte ten grondslag liggen. “Maar wat we zagen, was dat zelfs in deze populatie de concentratie bèta-amyloïde in het hersenvocht afneemt.”
En de mate waarin die concentratie afneemt, blijkt – net als onder de algemene bevolking, waarvan de onderzoekers in 2021 een klein deel bestudeerden – te dicteren in welke mate mensen cognitieve problemen ondervinden. “Wat we zagen, was dat individuen in wier brein reeds plaques ophoopten, maar die tegelijkertijd in staat waren om grote concentraties oplosbaar bèta-amyloïde te genereren, een kleinere kans hebben om over een periode van drie jaar dementie te ontwikkelen,” aldus Espay. Heel concreet blijken mensen met meer dan 270 picogram bèta-amyloïde per milliliter hersenvocht – ongeacht de hoeveelheid amyloïde plaques in hun brein – cognitief normaal te kunnen blijven functioneren.
Nieuwe theorie
En die observatie – in combinatie met eerder onderzoek – zetten wetenschappers dus op het spoor van een nieuwe theorie omtrent de oorzaak van Alzheimer. Niet een toename van plaques, maar een afname van oplosbaar eiwit in het hersenvocht is de boosdoener. “Het is eigenlijk, als je de vooroordelen die we al veel te lang hebben, loslaat, gewoon té logisch: een neurodegeneratief proces wordt veroorzaakt door iets wat we kwijtraken – bèta-amyloïde – in plaats van iets dat we verkrijgen: amyloïde plaques,” stelt Espay. “Degeneratie is een proces van verlies en wat we verliezen blijkt gewoon veel belangrijker te zijn.”
De onderzoekers sluiten niet uit dat hun theorie verder reikt dan Alzheimer alleen. Een vergelijkbare hypothese zou op kunnen gaan voor andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals bijvoorbeeld Parkinson. In het geval van deze ziekte is er een oplosbaar eiwit (alfa-synucleïne) dat hard kan worden en zich eveneens kan opstapelen. Mogelijk geldt ook hier dat niet de toename van harde, in het brein opgehoopte eiwitten, maar juist de afname van normaal, oplosbaar eiwit de boosdoener is.
Het idee dat een afname van amyloïde-bèta aan Alzheimer ten grondslag ligt, blijft een theorie, zo benadrukt Sturchio in gesprek met Scientias.nl. “Meer data is nodig, aangezien dit slechts een klinische analyse betreft.” Maar daar wordt aan gewerkt. “We werken nu aan preklinische data, zowel in vitro als in vivo.” Zo willen de onderzoekers bijvoorbeeld nagaan of het opkrikken van de concentratie bèta-amyloïde in het brein iets is wat Alzheimerpatiënten kan helpen. Wat dat betreft zien de onderzoekers ook reikhalzend uit naar alle data omtrent het veelbesproken medicijn lecanemab. Eind september kondigde de producent aan dat klinisch onderzoek onder bijna 2000 Alzheimerpatiënten erop wijst dat het medicijn de voortgang van Alzheimer kan vertragen. “Wat interessant is, is dat lecanemab (…) iets doet wat geen enkel andere anti-amyloïde-behandeling doet: het dringt niet alleen de amyloïde plaques terug, maar verhoogt ook de concentratie oplosbaar bèta-amyloïde,” aldus Espay. Uiteindelijk hopen de onderzoekers natuurlijk ook meer inzicht te kunnen krijgen in de processen die aan de afname van amyloïde-bèta ten grondslag liggen. Want in dat geval is het wellicht mogelijk om de afname te voorkomen, waardoor het opkrikken van de concentraties bèta-amyloïde overbodig wordt.
Voor nu is dat echter allemaal nog verre toekomstmuziek. Het blijft namelijk een theorie, die nog heel wat verkennend onderzoek vergt alvorens we deze kunnen omarmen (of verwerpen).
